Fedmeparadokset – et resultat af selektionsbias?

I statusartiklen “Vejledning om vægttab til patienter med hjerteinsufficiens er kompleks” diskuteres det såkaldte fedmeparadoks, nemlig at overvægt og fedme fordobler risikoen for hjertesvigt, men samtidig er associeret med bedre overlevelse blandt patienter med hjertesvigt [1].

Den positive prognostiske værdi af fedme blandt disse patienter er støttet af adskillige metaanalyser, hvoraf den største inkluderede ni observationelle studier med i alt 28.209 patienter med hjertesvigt [2]. Overvægt og fedme var her associeret med hhv. 20% og 30% lavere risiko for både total og kardiovaskulær mortalitet sammenlignet med normalvægt [2]. Ifølge Oxford Centre of Evidence-Based Medicine er evidensniveauet for denne association således relativt højt: 2a. Dette indlæg har dog til formål at påpege, hvordan en bestemt form for selektionsbias – collider bias – påvirker den interne validitet af de primære studier og dermed også metaanalyserne på dette område.

Manglende informationer

Collider bias forekommer, når der betinges på en variabel (hjertesvigt), der påvirkes af eksponeringen (fedme), og som samtidig deler risikofaktorer med udfaldet (død). Restriktion til patienter med hjertesvigt forvrænger den veletablerede association mellem fedme og død [3], fordi der åbnes for ikkekausale sammenhænge via umålte risikofaktorer (konfoundere) (se figuren).

Da normalvægtige patienter pr. definition ikke vil have udviklet hjertesvigt pga. fedme, vil de til gengæld i gennemsnit have en højere prævalens af andre risikofaktorer for hjertesvigt såsom andre livsstils-, psykosociale, eller inflammatoriske faktorer [4]. Da information om sådanne faktorer ofte mangler eller måles med betydelig misklassifikation i store observationelle studier, resulterer det i enten umålt eller residual konfounding. En sammenligning af fedme vs. normalvægt uden justering for sådanne konfoundere medfører derfor en tilsyneladende beskyttende effekt af fedme på død blandt patienter med hjertesvigt.

Kvantitative biasanalyser støtter dette synspunkt [4, 5]. Banack & Kaufmann genanalyserede data fra den amerikanske National Health and Nutrition Examination Survey [5] og fandt i overensstemmelse med det oprindelige studie en relativ mortalitetsrisiko på 0,79 (95% KI: 0,70-0,88) for overvægt og 0,65 (0,57-0,74) for fedme sammenlignet med normalvægt. Justering for selektionsbias ændrede estimaterne til 1,88 (1,69-2,09) for overvægt og 1,07 (0,94-1,22) for fedme [5]. Risikoestimaterne var således biased med hele 58% for overvægt og 39% for fedme alene som resultat af selektionsbias [5].

Andre faktorer

Collider bias udelukker ikke, at der også kan være andre bidragende faktorer til fedmeparadokset [4]. Fremtidige analyser bør dog justere for selektionsbias med f.eks. probabilistiske biasanalyser eller inverse probability-of-censoring weights [5]. Sådanne analyser har vist, at fedme ikke er beskyttende hos patienter med hjertesvigt (eller andre kardiovaskulære sygdomme) [4, 5]. I tillæg hertil har interventionsstudier vist, at patienter med hjertesvigt, der taber i vægt, også opnår lavere NYHA-funktionsklasse, højere venstre ventrikel-uddrivningsfraktion og bedre livskvalitet [1]. Paradokser bør som udgangspunkt mødes med skepsis – fedmeparadokset er ingen undtagelse og kan forklares ved selektionsbias.

Figur. Den hypotetiske effekt af fedme på død blandt patienter med hjertesvigt. Ved restriktion til patienterne åbnes for konfounding fra umålte risikofaktorer for hjertesvigt og død.