Dna-forskere er i gang med at kortlægge tusindvis af genvarianter for at forstå mekanismerne bag skizofreni og andre psykiske lidelser. Den finske professor Aarno Palotie er en af disse.
Vi vil netop begrænse usikkerheden i diagnostikken ved at identificere klare og veldefinerede mekanismer bag lidelsen. Hensigten er, at psykiaterne i fremtiden kan supplere de kliniske biopatologiske kriterier med objektive, biologiske markører. Professor Aarno Palotie, Helsinki Universitet
Fjernsynet bipper hemmelige beskeder til ham. En summende drone fra CIA kredser over hans hoved, og stemmer inde i hovedet beordrer ham til at barrikadere sin dør og ikke lukke nogen ind. En ung mand, som hører stemmer og føler sig forfulgt – jamen, han må da være skizofren.
Ikke alene læger, men også de fleste andre fra kioskejeren til folketingspolitikeren kender til skizofrenidiagnosen. Og så alligevel ikke, for samtidig med at man langt ud over lægekredse har opnået kendskab til diagnosen i stærkt forsimplet form, diskuterer psykiatere, hvad skizofrenidiagnosen egentlig dækker. Nogle vil smide diagnosen ud, fordi den kan virke stigmatiserende, men også fordi lidelsen er så kompleks. Symptomer og også forløb kan være vidt forskellige: Mens nogle patienter kan behandles og komme sig, er mange – en tredjedel – »behandlingsresistente«.
Skizofreni findes over hele verden og er den mest almindelige psykosesygdom med 21 mio. syge mennesker på samvittigheden. Alligevel er den også en af de mest gådefulde. Vi ved vi ikke, hvorfor den opstår, hvad der påvirker forløbet af sygdommen, og hvordan den effektivt kan behandles. Men vi ved, at lidelsen er alvorlig: Patienterne dør 15-20 år tidligere end andre. Og så skiller den sig ud ved at have en særlig høj grad af arvelighed. Helt op til 80 procent, mens f.eks. depression kun har en arvelighed på 35-40 procent.
Derfor forsøger forskere over hele verden i disse år at løse gåderne ved at dykke ned i generne. Nogle har sat sig for at finde ud af, hvordan skizofreni opstod hos vores fjerne forfædre ved at analysere fossile menneskeknogler, men de fleste har rettet blikket mod nulevende generationer af patienter med skizofreni for at kortlægge lidelsens biologi fra undfangelse og over et helt livsforløb.
De begynder nu at finde nogle af brikkerne til det store genetiske puslespil, takket være bedre sekventeringsteknologi, nye statistiske metoder, matematiske modeller, store datasæt og internationalt samarbejde. Forskerne finder næsten dagligt nye genvarianter, som med sikkerhed kan forbindes med skizofreni.
Ugeskrift for Læger har interviewet to af de forskere i medicinsk genetik, som sammen med deres team og samarbejdspartnere er med til at sætte Skandinavien på verdenskortet inden for dette felt: den finske professor Aarno Palotie på Universitetet i Helsinki og den danske professor Anders Børglum på Aarhus Universitet. Palotie leder det finske forskningsprojekt SUPER (se boks) og Børglum er forskningsleder i det danske forskningsprojekt iPSYCH (se boks).
De er som opdagelsesrejsende, for de indtager ukendt land. Blot udforsker de ikke fjerne kyster, men dykker ned i kroppens mindste bestanddele. Begge har været optaget af genetikken, før det menneskelige genom blev kortlagt i 2003, og længe før der var tale om at finde genvarianter for psykiske lidelser.
»Jeg ser mig selv som en pioner, for det er første gang, nogen forsøger at kortlægge de biologiske mekanismer bag psykiske lidelser. Skizofreni er en ekstrem pinefuld lidelse, og området har ikke oplevet nogle særlige fremskridt i de seneste 50 år«, siger Aarno Palotie.
Anders Børglum er også optaget af at være med til at generere ny viden, som for få år siden var helt uden for rækkevidde.
»Jeg har drømt om at finde de her gener – og nu har vi fundet ca. 250 områder af genomet med risikogener. Det er endnu toppen af isbjerget, måske fem procent, men da jeg begyndte i sin tid, havde vi ingen«.
Matematiske modeller viser, at der formentlig er op mod 8.000 genvarianter, som kan forbindes til skizofreni, så endnu venter et stort arbejde med at identificere dem. Men der tegner sig så småt et billede.
»Vi gør mange overraskende fund. Det er ikke de 'hovedmistænkte' gener, ud fra hvad vi ved om for eksempel dopaminsystemets rolle i skizofreni. Langt de fleste af de gener, vi finder, er nye og giver os en helt ny forståelse af biologien bag skizofreni«, siger Anders Børglum.
To forskellige genvarianter er på jagtlisten: De sjældne med stærk effekt på enten prædisposition eller forløb af sygdommene, og de mange, hyppigt forekommende, som findes hos en procent af befolkningen. De hyppige har hver især en beskeden effekt på 5-20 procent, men flere hundrede af dem tilsammen kan øge risikoen for udvikling af skizofreni helt op til 20 gange i forhold til, hvis man har få af disse varianter – og endda mere, viser den allernyeste forskning.
At bestemte genvarianter i forskellige konstellationer kan forbindes med sygdommen, betyder dog ikke, at de altid udløser sygdommen. Mange andre forudsætninger skal være opfyldt. Derfor arbejder forskerne også på at koble fundene med andre sundhedsdata samt miljø- og livsstilsfaktorer. Via sundhedsdataregistre og biobanker henter de data om bl.a. medicinforbrug, lægebesøg og hospitalsindlæggelser, mens de fra andre offentlige registre trækker data om f.eks. bolig-, arbejds- og familieforhold. Talrige studier viser, at komplekse sammenhænge, som involverer bl.a. infektioner, stress og livstraumer, ligger bag psykiske lidelser. Og dem forsøger forskerne også at koble med genvarianterne.
Et af de redskaber, som især har drevet forskningen i de seneste ti år, er genomskanningsmetoden, GWAS (genome wide association study), hvor man sammenholder genvarianterne fra tusindvis af syge og raske for at finde en statistisk sandsynlig sammenhæng mellem genvarianter og sygdomme.
Med metoden identificerer forskerne risikovarianter i bestemte områder af genomet, men metoden afslører ikke altid, præcist hvilket gen eller hvilken molekylærbiologisk mekanisme, varianten påvirker. Det må forskerne finde ud af i efterfølgende funktionelle studier.
I sin jagt på genvarianter har Aarno Palotie netop afsluttet indsamlingen af 10.400 blodprøver fra finske patienter med skizofreni, svarende til et sted mellem ti og 20 procent af det samlede antal patienter med skizofreni i Finland. Læger og sygeplejersker på fem universitetssygehuse har tappet prøverne, og de første resultater ventes klar til publicering inden for et års tid. Aarno Palotie har klare forventninger til projektet.
»Jeg vil finde en genetisk baggrund for psykotiske sygdomme, og finde ud af, om de er ens eller forskellige. Vi håber at identificere et par hundrede genvarianter, som har effekt tilsammen. Og så vil vi også gerne finde genvarianter med stærk effekt, som potentielt give os en genvej til at udvikle medicin eller andre behandlinger, men vi siger 'potentielt' mange gange, for det er en lang vej, og meget kan gå galt«.
Aarno Palotie er også optaget af at koble de genetiske fund med data fra de forskellige registre og biobanker, som Finland råder over.
»Først når vi får koblet det hele sammen, kan vi se sammenhængene. Jeg vil gerne finde ud af, hvordan mutationerne bidrager til langtidsudsigterne. Derfor forsøger vi at kortlægge, hvordan skizofreni udvikler sig over et helt livsforløb«.
Næste step er at bearbejde de mange data og afdække, hvordan genvarianterne ændrer på den måde, gener, proteiner, celler eller væv fungerer.
»Jeg prøver altid at understrege, at ja, vi kan skrive genomet ud, men vi forstår faktisk ikke det, vi skriver. Det kræver en masse forskning at oversætte det. Nu skal vi i gang med funktionelle studier og bevæge os fra en liste over gener til en liste over funktioner, og det er meget vanskeligere end det, vi laver nu med at opdage generne«.
Aarno Palotie håber dog, at hans forskning allerede om 5-6 år kan resultere i et første pilotforsøg, hvor han f.eks. kan høste patientdata fra wearables eller apps og undersøge sammenhænge mellem bestemte genvarianter og konkrete sygdomsforløb.
På Aarhus Universitet er Anders Børglum i gang med funktionelle studier af de genvarianter, han har været med til at identificere i flere store forskningsprojekter, især iPSYCH-projektet, bl.a. med afsæt i PKU-biobanken. Forskerne har fået tilladelse til at anvende blodprøverne fra nyfødte, som i dag tæller ca. 2 mio., og via bl.a. Det Psykiatriske Centralregister at trække 90.000 med psykisk sygdom ud.
Forskerne har været en del af, hvad Anders Børglum kalder en »fantastisk udvikling« med kortlægning af stadig flere genvarianter og dermed en indsigt i skizofreniens biologiske kringelkroge.
I 2009 var de med til at kortlægge tre varianter, i 2011 fem, i 2013 22, i 2014 108, og i 2018 145. Og næste artikel med nye genvariationer er undervejs.
»Vores forskning viser, at processerne bag skizofreni er meget komplekse, og at sygdommen ikke er så genetisk simpel, som vi tidligere troede. Den er ekstrem polygen og involverer mange biologiske mekanismer«, siger Anders Børglum.
De 25 medarbejdere i Anders Børglums gruppe veksler mellem computerarbejdet med store genetiske skanninger og sekventeringer, associationsanalyser, kvalitetskontrol og laboratoriearbejde, hvor de tester genvarianternes funktioner i nerveceller udviklet af biopsier fra patienter og med dyremodeller, mus, rotter og også snart en gris, som er avlet med skizofrenigener.
»Der er pæn lang vej fra at identificere en genvariant til en dybere forståelse af de biologiske mekanismer, som den påvirker. Men vi ved nu, at det generelt er neuronerne i hjernen, som genvarianterne påvirker – og ikke så meget støttecellerne omkring dem, som man ellers har troet – og vi har identificeret nogle af de biologiske systemer, som genvarianterne påvirker«, siger Anders Børglum.
Han forklarer, at ud af de genvarianter, som findes i et bestemt område, er det højst sandsynligt kun en eller få af dem, der har en effekt. Så at identificere den eller dem og samtidig linke dem til et eller flere gener er lidt af en Sherlock Holmes-opgave.
Når det alligevel ikke er uoverstigeligt, er det, fordi generne lægger sig i klumper, såkaldte pathways, der har betydning for bestemte biologiske processer. Så de tusindvis af varianter refererer til hundredvis af gener, som igen indgår i endnu færre funktionelle processer på celleniveau.
Og eftersom genvarianterne spiller sammen, kan det være tilstrækkeligt at »afmontere« effekten af en eller få af varianterne for at begrænse eller stoppe sygdomsudviklingen.
»Opgaven er at finde den variant, som er den egentlige årsag, og samtidig finde ud af, hvilket eller hvilke gener variationen påvirker. Og det bliver vi bedre og bedre til. Vi er nu et sted, hvor vi begynder at danne os et billede af, hvilke specifikke hjerneceller de forskellige genvarianter kommer mest til udtryk i og på hvilket tidspunkt. Dermed får vi en forståelse af de ubalancer, der opstår i hjernen hos de syge. Og det er forudsætningen for at vi kan udvikle ny medicin«.
Men vejen til ny medicin er lang, så forskerne er også opmærksomme på at identificere målmolekyler for medicinsk behandling, som allerede findes.
»Vi ved nu, at kalciumsignalering i nervecellerne indgår i de processer, der skaber ubalance hos den syge. Og nogle af de gener, som er involveret i kalciumsignalering, er målmolekyler for blodtryksmedicin og hjertestabiliserende behandling, så derfor er der nogle forskere, som nu undersøger, om kendt medicin kan have en effekt«, siger Anders Børglum.
Både de finske og de danske forskere samarbejder internationalt, for inden for genetik er mantraet »jo større datasæt, desto bedre«.
»Vi har set en præcis og nu lineær sammenhæng mellem det antal personer med skizofreni, som vi undersøger, og antallet af sikre fund. Derfor er det vigtigt, at vi får så mange patienter med som muligt, og derfor må vi række ud over landets grænser«, siger Anders Børglum.
Også Aarno Palotie, som selv pendler mellem Helsinki og Broad Institute i Boston, understreger betydningen af det internationale samarbejde.
Hvad store datasæt og samarbejde mellem forskere af forskellig nationalitet kan resultere i, demonstrerede det internationale projekt »The Brainstorm Project« sidste år med opdagelsen af, at patienter med psykiske sygdomme har gener til fælles. Det er den største undersøgelse af sin art nogensinde. I alt 25 hjernesygdomme blev nærstuderet i data fra flere end en mio. raske og syge mennesker, og 500 forskere fra forskellige lande bidrog. Blandt dem Anders Børglum og Aarno Palotie. Blandt andet fandt forskerne genetiske overlap mellem patienter med enten anoreksi, OCD eller skizofreni.
Men hvad kan de mange data ellers bruges til? Ikke alle psykiatere er lige begejstrede for den genetiske vinkel på skizofreni, fordi lidelsen er så kompleks, og usikkerhederne så store, når forskernes resultater fra store populationsundersøgelser skal omsættes til værktøj i klinikken til gavn for den enkelte patient.
Aarno Palotie: »Vi vil netop begrænse usikkerheden i diagnostikken ved at identificere klare og veldefinerede mekanismer bag lidelsen. Hensigten er, at psykiaterne i fremtiden kan supplere de kliniske psykopatologiske kriterier med objektive, biologiske markører«.
Et konkret værktøj, der er under udvikling, er også PRS, polygenetiske risikoscore, som kan vise den genetiske sårbarhed, altså om en person har særligt lav eller særligt høj risiko for at udvikle skizofreni. PRS kan indgå i en risikoprofil, som viser, om netop den kombination af genvariationer, patienten har, passer med et særligt forløb af sygdommen, hænger sammen med andre psykiske eller somatiske lidelser, og om patienten kan behandles effektivt med medicin eller anden behandling.
Endnu er PRS dog ikke på plads som et værktøj, som lægen kan hive op af skuffen. Flere genvarianter skal kortlægges og analyseres. Kliniske parametre og muligvis miljømæssige eksponeringer og livsstilsfaktorer skal regnes ind. Og endnu en faktor, som har vist sig at være vigtig – nemlig hvor i verden patienten kommer fra.
Et nyt studie fra Oxford University viser ud fra en gennemgang af 4.000 GWAS-studier fra perioden 2005-2018, at de har demografisk slagside med langt flest data, der er baseret på mennesker af nordeuropæisk oprindelse.
Derfor understreger både Anders Børglum og Aarno Palotie betydningen af i højere grad at inddrage ikkeeuropæiske lande i forskningssamarbejdet.
Den unge mand, som har barrikaderet sig, forpint af sine symptomer, vil i en fremtid med genetik i lægens værktøjskasse, ideelt set få en mere præcis diagnose på et tidligere tidspunkt og medicin eller anden behandling specielt målrettet de forstyrrelser i hjernens kemi, som gør sig gældende hos netop ham.
Men ønskescenariet ligger pænt ude i fremtiden siger Aarno Palotie:
»Det er vigtigt, når vi er i den her hypede fase at huske på, at vi er altså i begyndelsen af rejsen«.
Faktaboks
