Telomerer - begyndelsen og enden

Telomerer er repetitive DNA-sekvenser for enden af kromosomerne. De beskytter genomet imod instabilitet og spiller en vigtig signaleringsrolle i forbindelse med aldringsprocessen. Særlige proteiner er knyttet til telomerstrukturen med det formål at beskytte den og hjælpe med DNA-metaboliske processer. Ved hver celledeling sker der en forkortelse af telomererne, og dermed har vi et indbygget biologisk ur. Forsøg med celler i kultur viser, at dette ur spiller en vigtig rolle, men dets betydning in vivo i den menneskelige højere organisme er ikke afklaret.

Telomerforskningen har været et centralt område inden for aldringsforskningen i en længere periode, men nu er der også kommet stor interesse for dette emne inden for kræftforskningen og forskningen i metaboliske sygdomme. Endvidere er der en række degenerative sygdomme (for eksempel dyskeratosis congenita og idiopatisk pulmonær fibrose), som er ætiologisk forbundne med telomerdefekter, således at telomerforkortning tænkes at være et vigtigt led i deres patogenese [1]. Sidste år blev der skabt ekstra opmærksomhed for området, idet nobelprisen i medicin blev givet til forskere inden for dette område. I dette nummer af Ugeskrift for Læger diskuterer Bendix & Kølvraa telomerernes funktion og biologiske betydning samt deres betydning inden for diagnostik og behandling af cancer [2, 3].

Et centralt fokus inden for telomerforskningen har drejet sig om signaleringsvejen i aldringsprocessen. Som beskrevet af Bendix & Kølvraa udgår der et signal fra den forkortede telomer til andre processer i cellen om at aktivere en aldringsprocess. Det er sandsynligt, at denne proces involverer tumorsuppressorproteinet p53 og andre proteiner involveret i DNA-reparation. Dog er dette endnu ret uafklaret, men det er fremtidigt meget vigtigt at få indsigt i denne proces. Et fremskridt er, at man for nylig har fundet en sammenhæng mellem processerne i telomerenderne og i cellernes energicentre: mitokondrierne. En meget fremtrædende teori for aldringsprocessen er, at mitokondriernes funktion nedsættes med alderen, og at man derved mister den altafgørende energiforsyning til cellernes energikrævende processer. Nu viser det sig, at der er direkte forbindelse mellem telomerprocesserne og mitokondriefunktionen. Der er proteiner, som fungerer begge steder, og der er forsøg, der viser, at når man beskadiger mitokondrierne, har dette en direkte effekt på telomerfunktionen. Dette er et vigtigt fremtidigt forskningsområde og kan blive centralt i en dybere forståelse af aldringsprocessen.

Telomererne er generelt længere i mange kræftsygdomme på grund af den øgede telomeraseaktivitet. Det giver, som diskuteret af Bendix & Kølvraa [3], mulighed for terapeutiske fremstød med inhibitorer af telomerase [1, 4]. Man har også fundet, at telomerlængde er positivt korreleret til lavere incidens af en lang række kliniske tilstande inklusive psykologisk stress [1]. I de metoder, som normalt anvendes til at karakterisere og kvantitere telomerlængden, måles der et gennemsnit af alle telomerernes længder. Det vil sige, at man tager et gennemsnit af længden for de 46 kromosomender i hver celle. Med denne fremgangsmåde kan man således ikke skelne mellem de individuelle kromosomers telomerlængder, og da der kan være betydelige forskelle i telomerlængderne mellem individuelle kromosomer, er det vigtigt at udarbejde følsomme metoder til at måle enkelte kromosomers længde og integritet i både cellulære og kliniske studier. Sådanne tiltag er i gang, og for eksempel kunne det være, at den vigtige signalproces udgår fra den korteste telomer i cellen. Dette kunne give os ny kritisk indsigt i forholdene mellem telomerlængder og kliniske tilstande.

Der er mange grunde til at interessere sig for telomerer, og det er sandsynligt, at der kommer betydelige fremskridt i den basale forståelse samt i diagnostik og behandling i de kommende år.

Korrespondance: Vilhelm A. Bohr, Laboratory of Molecular Gerontology, National Institute on Aging, NIH, 251 Bayview Boulevard, Baltimore, MD, USA.

E-mail: vbohr@nih.gov

Interessekonflikter: Ingen