Et stigende antal par med arvelig alvorlig sygdom går fra Center for Præimplantationsdiagnostik på Aalborg Universitetshospital med vished om, at de bliver forældre til et barn uden denne sygdom. Indimellem må centeret sige nej til det mulige. Som når et par vil være gravide med et sygt befrugtet æg.
Et ungt par er mødt op til deres første samtale på Fertilitetsenheden og Center for Præimplantationsdiagnostik på Aalborg Universitetshospital.
Parret er forældre til et barn, der endnu ikke er fyldt et år, og som heller ikke har udsigt til at blive ret meget ældre. For at undgå, at deres næste barn bliver født med spinal muskelatrofi, en genetisk sygdom, som forældrene ikke vidste, at de begge var recessive bærere af, indleder de her på et af landets to centre for præimplantationsdiagnostik et behandlingsforløb, der skal sikre, at de ikke bliver forældre til et barn med samme sygdom.
»Det gør dybt indtryk at se deres lille barn og vide, at det vil dø inden længe. Heldigvis kan vi sikre, at de nu med 99 procent sikkerhed bliver forældre til et barn, der ikke har sygdommen«, siger professor og overlæge ved centeret, Jakob Ingerslev, og fortsætter:
»Mutationshyppigheden for sygdommen er lav. Sygdommen konstateres i ca. en ud af 10.000 fødsler og opstår, når begge forældre har genfejlen. Vi går alle rundt med fem eller ti genfejl, og støder vi ind i den ,forkerte’ partner, har vi risiko for at ende i en tilsvarende ulykkelig situation som denne familie«.
Center for Præimplantationsdiagnostik på Aalborg Universitetshospital, der er i et tæt samarbejde med Fertilitetsenheden, Afdeling for Molekylær Diagnostik og Klinisk Genetik, blev etableret i oktober 2016. Sidste år modtog centeret 140 henvisninger fra hele Jylland og Fyn og foretog 200 behandlinger.
Ventetiden er dykket fra 2-3 år i 2016 til nu 2-3 måneder.
Det er i år 20 år siden, at genetisk præimplantationsdiagnostik (PGT) kom til Danmark som et toårigt forsøgsprojekt på Center for Præimplantationsdiagnostik på Aarhus Universitetshospital, hvor den første danske kvinde, som i forvejen var mor til et barn med cystisk fibrose, fik gentestet sine befrugtede æg.
Og som med alt muligt andet, der sorterer under kunstig befrugtning, har PGT været genstand for mange både etiske og filosofiske analyser.
Er præimplantatoriske embryoner at betragte som individer eller næstenindivider, og – hvis det er tilfældet – har de så krav på samme respekt som fostre og nyfødte børn?
Og er det moralsk set mere acceptabelt at destruere befrugtede æg end at foretage abort, som PGT er et alternativ til?
Loven om assisteret reproduktion foreskriver klart og tydeligt, at befrugtede æg kun må genanalyseres i de tilfælde, hvor der er »en kendt og væsentlig øget risiko for alvorlig sygdom«. Der må kun sorteres på baggrund af køn, hvis det er en kønsbunden arvelig sygdom. Og i de tilfælde, hvor præimplantationsdiagnostik skal sikre, at et kommende barn kan blive stamcelledonor til en alvorlig syg søster eller bror, skal Sundhedsstyrelsen give tilladelse hertil.
Faktaboks
Etiske guidelines til trods må man her på Aalborg Universitetshospital alligevel indimellem gå i den etiske tænkeboks og – om nødvendigt – sige nej til det mulige.
En særlig etisk problemstilling knytter sig til de par, der både er bærere af en arvelig alvorlig sygdom og har problemer med fertiliteten.
»Vi har oplevet at have par i behandling, hvor det ikke er lykkedes at blive gravide med raske embryoner. De har så efterfølgende ønsket, at vi implanterer et nedfrosset, sygt embryon. Det har vi afslået, selv om det ikke er svært at forstå deres motiv – de vil bare gerne være forældre. Og et sygt barn er i deres optik bedre end ingenting. Men vi skal ikke bidrage til skabelsen af et sygt barn«, siger Jakob Ingerslev og fortsætter:
»Det dilemma rejser naturligvis et væsentligt etisk spørgsmål: Hvem har retten til de befrugtede æg? Er det parret selv? Eller er det os? Vi har Styrelsen for Patientsikkerheds ord for, at vi traf den rigtige beslutning«.
Tilbage til det unge par.
Det er ved den genetiske test af kvinden også blevet påvist, at hun har risiko for at være bærer af Wilsons sygdom, en sjælden, recessiv sygdom, hvor der sker en abnorm ophobning af kobber, særligt i lever og hjerne.
»Mange af sygdommene er så sjældne, at vi bliver nødt til at læse op på dem, når de bliver henvist. Der dukker masser af sygdomme op, som jeg i det mindste aldrig har hørt om«, siger Jakob Ingerslev.
Inden behandlingen kan sættes i værk, har parret været til samtale på en klinisk genetisk afdeling, hvor de er blevet informeret overordnet om, hvad PGT indebærer.
»Når de kommer her hos os, er det vores opgave at sikre, at de har en god forståelse af sygdommen. For flere af parrenes vedkommende er det lang tid siden, at de har været til klinisk genetisk rådgivning, og vi beder dem derfor om at fortælle det, de ved om sygdommen, så der er mulighed for at korrigere«, siger afdelingslæge, klinisk genetiker, Tue Diemer.
»Det er vigtigt, de forstår, at en sygdom kan præsentere sig forskelligt fra individ til individ. Og at den sygdom, de eventuelt har set hos et familiemedlem, måske ikke er den hyppigst forekommende måde, sygdommen manifesterer sig på.
Vores erfaring er, at det er meget forskelligt, hvordan vores patienter tolker alvoren af den samme sygdom. Det afhænger af, om de har set lette eller svære varianter af sygdommen«.
Da PGT blev et tilbud i sundhedsvæsenet, fik Center for Præimplantationsdiagnostik på Aarhus Universitetshospital udleveret en positivliste for sygdomme, som man måtte teste for.
På Rigshospitalet var det op til den lokale videnskabsetiske komité at afgøre, hvad der måtte undersøges for, og her fik man i første omgang ubegrænset tilladelse til at anvende PGT.
I en redegørelse fra 1999 blev antallet af sygdomme, der kunne diagnosticeres for, opgjort til 51.
»Myndighederne måtte erkende, at det ikke giver mening at operere med en positivliste, som jo heller ikke findes for prænatal diagnostik. De arvelige sygdomme manifesterer sig forskelligt fra familie til familie og fra individ til individ. Desuden er det umuligt at definere alvorlighed som et entydigt kriterium.
I dag læner vi os op ad de kriterier, der anvendes i forbindelse med prænatal diagnostik. Men det giver sig selv, at ingen vil gå igennem et behandlingsforløb, hvis der er tale om en sygdom, der ikke har væsentlig betydning for livskvaliteten«, siger Jakob Ingerslev.
Da det første par på centeret i Aalborg fik gentestet deres embryoner, var indikationen medfødt grå stær. En lidelse, som nogle måske ikke vil henregne under kategorien »alvorlige sygdomme«, men tilstanden kan medføre nedsat syn og ultimativt blindhed.
»Parret havde i forvejen to børn, der var blevet opereret for sygdommen. Imidlertid døde det ene barn under narkosen, men blev heldigvis genoplivet. En oplevelse, der satte sig spor i denne familie, der havde fået et andet syn på en relativ harmløs sygdom«, siger Tue Diemer.
Men der er ifølge Jakob Ingerslev også andre grænsetilfælde.
»Familiær polypose, der indebærer risiko for at udvikle tarmkræft eller BRCA-mutationer, der øger risikoen for bl.a. brystkræft, er jo ikke i sig selv invaliderende lidelser, men sygdomme man i vidt omfang kan kontrollere sig ud af. I hvert fald set udefra. For dem, der er i det, kan det være særdeles belastende«, siger Jakob Ingerslev.
Ud over onkogener er der andre tilstande, hvor præimplantationsdiagnostik måske kan være etisk lettere at vælge end prænatal diagnostik. Det gælder f.eks. familier med risiko for Huntingtons chorea.
Mange vordende forældre, der har en nær slægtning med sygdommen, vil ikke vide, om de er bærere af den sygdomsfremkaldende Huntingtons chorea-variant. I de tilfælde er det ved en indirekte test muligt at se, om det spæde foster er i risiko for at arve varianten, samtidig med at forældrenes ønske om at forblive uvidende om deres egen risiko respekteres.
»Den indirekte teknik indebærer imidlertid, at halvdelen af de fravalgte fostre er raske. Her spiller det nok en betydelig rolle for parrene, om det er fostre i uge 11, der aborteres, eller embryoner på blastocyststadiet fem døgn efter befrugtningen.
Dette er helt i overensstemmelse med den såkaldt gradualistiske etik, vi praktiserer her i landet, og som betyder, at jo længere i udviklingen fosteret er, jo mere respekt skal man vise det«, siger Jakob Ingerslev.
Jakob Ingerslev var i en længere årrække leder af Center for Præimplantationsdiagnostik på Aarhus Universitetshospital. Men i en sparerunde i 2015 besluttede de midtjyske regionspolitikere at lukke fertilitetsklinikken, og ved den lejlighed mistede regionen også PGT-funktionen. En beslutning, som Jakob Ingerslev den dag i dag ikke forstår.
»Erhvervsaktive mennesker skulle nu køre til Skive og Horsens for at komme i fertilitetsbehandling. Jeg begreb aldrig helt, hvad den dagsorden handlede om.
Da PGT-funktionen naturligvis skal ligge på et universitetshospital, kontaktede jeg den daværende ledende overlæge på Aalborg Universitetshospital, og han tøvede ikke et øjeblik, da jeg luftede idéen om, at man i Aalborg skulle etablere et center for præimplantationsdiagnostik.
Jeg mødte heroppe et ungt universitetshospital, hvor folk på alle niveauer udstrålede et engagement, som jeg ikke havde mødt i årevis«, siger Jakob Ingerslev om etableringen af det murstensløse center, som altså blev en realitet i 2016.
Og selv om tanken var, at han blot skulle være fødselshjælper for centret, endte han med at blive hængende.
»Nu er der så to centre her i landet: et på henholdsvis Rigshospitalet og Aalborg Universitetshospital, som hver har en kapacitet, som er stor, robust og tilstrækkelig til at dække behovet i Danmark. Det blev en dyr ,besparelse’ for Region Midtjylland«, siger Jakob Ingerslev.
Etableringen af det nye center på Aalborg Universitetshospital gav lejlighed til en gennemgribende opdatering af teknikken, og centeret arbejder løbende på at forfine metoderne.
I dag tages der en celleprøve på 5-10 celler på blastocyststadiet, hvor det befrugtede æg er cirka fem dage gammelt og indeholder cirka 100 celler. Tidligere blev undersøgelsen udført på én celle udtaget på tredjedagen, hvor der kun er omkring otte celler.
Under mikroskop laves et hul i »skallen« omkring embryonet, og der trækkes derpå en snip af den tidlige moderkage ud og afklippes med laseren. Embryonet nedfryses, og derefter undersøges cellerne for familiens arvelige sygdom.
I langt de fleste tilfælde kan ægget holde til biopsien. Men det hænder en sjælden gang, at ægget går itu.
Det giver sig selv, at ingen vil gå igennem et behandlingsforløb, hvis der er tale om en sygdom, der ikke har væsentlig betydning for livskvaliteten.Jakob Ingerslev, professor og overlæge, Center for Præimplantationsdiagnostik, Aalborg Universitetshospital.
»Udfordringen er at få et tilstrækkeligt signal til at kunne foretage analysen på så relativt få celler«, siger klinisk laboratoriegenetiker Inge Søkilde.
»Vi designer en test til hvert enkelt par og deres unikke genetiske variant. Det i sig selv kræver et stort forarbejde. I begyndelsen kunne det tage op til et helt år alene at designe testen, men nu er den del efterhånden blevet strømlinet – vi har udarbejdet test til ca. 180 par.
Vi ser ikke alene på den kendte genetiske variant, men har brug for nogle DNA-markører fra både manden og kvinden til at kunne fastslå, om embryonet har arvet den sygdomsfremkaldende variant, og for at udelukke falsk negative svar«, siger Inge Søkilde.
Imens cellerne undersøges, nedfryses æggene – det var centeret på Aalborg Universitetshospital de første til at gøre her i landet. Det giver mere tid til at analysere cellerne.
Når diagnosen er stillet, oplægges et raskt embryon ad gangen. Tidligere var chancen for at blive gravid med frosne æg væsentligt dårligere, men fryseteknikkerne er blevet markant forbedrede, således at de nedfrosne æg i dag er fuldt ud lige så levedygtige som friske æg.
Jakob Ingerslev advarer mod »at slippe de nye teknologier løs«.
»Derimod er der brug for at sætte regler for at bruge den fornuftigt, således vi ikke opnår viden om noget, ingen enten har interesse i eller ønsker at vide. Det er politikernes og Det Etiske Råds opgave at strø sand på den såkaldte glidebane«, siger Jakob Ingerslev og fortsætter:
»Allerede i dag er det muligt i løbet af få døgn at kortlægge hele arvemassen på baggrund af de udtagne celler. Nye teknikker har altså potentiale til, at vi kan se hvad som helst. Derfor bliver det vigtigt, at vi i tråd med lovgivningen skærmer af, så vi kun får den viden, vi har brug for«, siger Jakob Ingerslev.
Men opstår der ikke bifund med den allerede gældende teknik?
»Jo. Selv om vi gør, hvad vi kan, for ikke at få mere at vide, end vi ,spørger’ om, hænder det, at der viser sig bifund, som parret også informeres om. Men det er ikke en særskilt problematik inden for PGT. Det gælder også ved fosterdiagnostik«, siger Tue Diemer.
Inge Søkilde har et eksempel på et sådant bifund.
»Ved undersøgelse af en specifik translokation [hvor et brudstykke af et kromosom varigt hæfter sig fast på et andet kromosom, red.] skulle vi koncentrere os om kromosom 14 og 21. Men pludselig så vi, at noget var forkert på kromosom 7 og 17. Forandringen havde en sådan karakter, at der var behov for fornyet genetisk rådgivning. Den efterfølgende udredning viste, at også denne forandring var nedarvet.
Det var en viden, vi ikke ville have opnået med tidligere teknikker, og en gratis viden, der gjorde, at vi ikke satte ægget op i kvinden og dermed forhindrede, at parret formentlig senere ville have fået et misdannet barn eller en spontan abort.
Det er en kvalitetsparameter og en prioritering at vælge de bedst egnede. Det principielle spørgsmål er, hvornår det giver mening at anvende den viden, vi får, til at forbedre parrets chancer for at blive gravide med et raskt barn, og hvornår vi bør skærme dem mod en viden, der blot forvirrer billedet«, siger Inge Søkilde.
Tue Diemer nikker.
»For en kvinde i midten af 20’erne vil der være kromosomfejl i 25 procent af æggene, mens der hos en kvinde i midten af 40’erne vil være kromosomfejl i 90 procent af æggene. Det er svært for os at lukke øjnene for noget, som vil ende i et i værste fald svært handicappet barn eller en abort.
Vi videreformidler ikke disse fund til parret, men bruger alene den viden til at udvælge æg. En procedure, som parret er informeret om ved de indledende samtaler«.
Screening for kromosomfejl i embryoner som led i almindelig fertilitetsbehandling: genetisk præimplantationsdiagnostik for aneuploidi (PGT-A), anvendes en del ude i verden.
»Og der er et fornuftigt biologisk rationale for teknikken. Randomiserede undersøgelser giver imidlertid ikke entydige resultater, der viser forbedring af effektiviteten af behandlingen. Spørgsmålet er, om teknikken er pengene værd.
På Aalborg Universitetshospital har vi igangsat en række forskningsprojekter, som skal give os ny viden om anvendeligheden af PGT-A«, siger Jakob Ingerslev.
Jakob Ingerslev har siden sin medicinske kandidateksamen beskæftiget sig med reproduktionsmedicin, og når han ser tilbage på den udvikling, der har været på området, beskriver han det som en »rumrejse«.
»Vi havde i starten meget meget lidt at tilbyde barnløse par. Tiden gik med sædundersøgelser, at føre temperaturkurver, og kvinden fik foretaget røntgenundersøgelse af æggeledernes funktion og undersøgt sit livmoderhalssekret. Det var en proces, der let kunne vare årevis, og i ventetiden kunne man så kun håbe, at de blev gravide ved egen kraft.
Senere kunne man være heldig at få donorsæd, hvis ellers Den Centrale Sædbank i Pilestræde var leveringsdygtig. Vi foretog langvarige operationer for at forsøge at få hul igennem dårligt fungerende æggeledere. Kort sagt var det, vi kunne tilbyde, noget krimskrams.
I dag opnår 80 procent af de par, der går ind ad døren til en fertilitetsklinik, at blive forældre, og præimplantationsdiagnostik er et spinoff af den udvikling.
Ingen af os, der arbejdede i faget, havde for 30 år siden fantasi til at forestille sig, at vi ville nå hertil, hvor vi er i dag. Herunder min egen far [professor på Fødselsanstalten i Aarhus, Mogens Ingerslev, red.], der forudså, at in vitro-fertilisation aldrig ville blive rutine. Han skulle bare vide …« À
