Skip to main content

Tidlig epileptisk encefalopati forårsaget af CDKL-5-mutation

Helle Hjalmgrim1, Lars Kjærsgaard Hansen2, Lilian Bomme Ousager3 & Rikke Steensbjerre Møller1

15. dec. 2014
4 min.

Forandringer i cyclin-dependent kinase-like 5-genet (CDKL5) i Xp22 er årsag til tidligt indsættende epileptisk encefalopati og symptomer, der kan minde om Retts syndrom (RS). Hos piger med tidligt indsættende anfald og infantile spasmer (IS), hvor neuroradiologiske undersøgelser og neurometabolisk screening ikke har givet nogen forklaring, kan 15-28% have en forklarende forandring i CDKL5 [1-3]. Der er ofte anfald i de første leveuger med bl.a. myoklonier og toniske anfald, men normalt interiktalt eeg [4]. Patienterne er også kendetegnet ved hypotoni, udvikling af mikrocefalus og håndapraksi, men der beskrives ikke som ved RS en fase med næsten normal udvikling fulgt af regression og tab af håndmotoriske færdigheder [5]. Patienter med CDKL5-forandringer er oftest piger; dog har op til 5% af drenge med tidlig epileptisk encefalopati en CDKL5-forandring. Undersøgelse for mikrodeletion ved array-komparativ genomisk hybridisering (CGH) og mutation i CDKL5 må derfor overvejes hos begge køn (Figur 1) [3].

###0113003101##

SYGEHISTORIER

I. Patienten var en pige, der blev født til tiden ved akut sectio efter forsøgt vakuumekstraktion. Normal Apgarscoren var normal. To dage gammel havde pigen flere krampetilfælde. EEG og MR-skanning af hjernen viste normale forhold. I de næste fem uger var pigen symptomfri. Syv uger gammel havde hun under søvn anfald med trækninger i højre arm, øjendrejning, smasken, tonisk fase og generaliserede trækninger med efterfølgende gråd. Der var mistanke om refluks. Hun blev uden virkning behandlet med tre antiepileptika, og derefter behandlet med pyridoxin og protonpumpehæmmer, der heller ikke havde nogen effekt. Der blev foretaget tre gange eeg og MR-skanning af hjernen, og man fandt igen normale forhold. Tre en halv måned gammel havde hun 2-12 anfald dagligt. To døgns pH-måling for refluks gav korrelation til halvdelen af anfaldene (toniske). Pigen var svært udviklingshæmmet, men ikke dysmorf og gennemgik omfattende udredning. Array-CGH viste en nyopstået deletion på ca. 200.000
basepar på den korte arm af X-kromosomet (del(X)(p22.13) omfattende en væsentlig del af CDKL5
(Agilent oligoarray 400k, Kromosomlaboratoriet, Rigshospitalet). Ti måneder gammel var pigen anfaldsfri i seks uger på valproat og levetiracetam. Hun fik IS, da hun var knap et år gammel. Eeg viste hypsarytmi. Pigens IS var behandlingsresistente gennem det næste år trods behandling med vigabatrin samt kure med binyrebarkhormon, valproat, levetiracetam og rufinamid. En ketogendiæt gav derefter anfaldsfrihed i fem måneder.

II. Patienten var en pige, der blev forløst vaginalt til tiden, og apgarscoren var normal. Fire uger gammel blev hun indlagt med anfald, der blev tolket som IS. Eeg, CT og siden MR-skanning af hjernen viste normale forhold. Hun blev ikke anfaldsfri trods behandlingsforsøg med et større antal antiepileptika, og hun gennemgik et omfattende udredningsprogram. Hun var psykomotorisk forsinket i sin udvikling og fik som seksårig en klinisk diagnose: RS. Hun led vedvarende af refluks og luft i maven, hvilket blev tolket som syndromrelaterede vejrtrækningsafvigelser. Det fysiske helbred var fint bortset fra operationskrævende skoliose. Anfaldene fortsatte med varierende intensitet og hyppighed og bestod af fjernhed med varierende trækninger. De kom ofte i forbindelse med indsovning og opvågnen. Anfaldene kunne fremprovokeres af blæst og blev med nogen effekt behandlet med gabapentin. Pigen fik som otteårig påvist en CDKL5-mutation, c.215T>A, p.I72N.

DISKUSSION

Tidlig epileptisk encefalopati er en sjælden, men alvorlig tilstand. Vi beskriver CDKL5-forandringer, som blandt børn med denne lidelse, er relativt hyppige og må overvejes ved anfald, som debuterer tidligt. Senere bør diagnosen overvejes hos især piger, der har intraktabel epilepsi og svær udviklingshæmning.
Hos børn med ikkeverificerede kliniske diagnoser som RS og Angelmans syndrom må CDKL5-forandringer overvejes. Mutationens lokalisation og betydning for proteinet kan i nogle tilfælde medføre en mildere fænotype med lettere behandlelig epilepsi, bevaret gangfunktion og normalt hovedomfang. Der foreligger ikke anbefalinger om specifik medicinsk behandling af den epileptiske encefalopati. Den genetiske diagnose er værdifuld mht. prognose, genetisk rådgivning og muligheden for reduktion af anden udredning.

KORRESPONDANCE: Helle Hjalgrim, Epilepsihotellet, Dianalund, Kolonivej 1,
4293 Dianalund. E-mail: hhjl@filadelfia.dk

ANTAGET: 12. marts 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 22. juli 2013

INTERESSEKONFLIKTER: ingen.

Summary

Early-onset epileptic encephalopathy caused by CDKL5 mutation

Two girls suffering from early-onset epileptic encephalopathy are described. Both girls had changes involving the gene CDKL5. They both had seizures in the first weeks of life and normal EEG interictally. Both developed infantile spasms and severe developmental defect. The epilepsy was difficult to treat.

Referencer

LITTERATUR

  1. Nemos C, Lambert L, Giuliano F et al. Mutational spectrum of CDKL5 in early-
    onset encephalopathies: a study of a large collection of French patients and review of the literature. Clin Genet 2009;76:357-71.

  2. Mei D, Marini C, Novara F et al. Xp22.3 genomic deletions involving the CDKL5 gene in girls with early onset epileptic encephalopathy. Epilepsia 2010;51:647-54.

  3. Liang JS, Shimojima K, Takayama R et al. CDKL5 alterations lead to early epileptic encephalopathy in both genders. Epilepsia 2011;52:1835-42.

  4. Stalpers XL, Spruijt L, Yntema HG et al. Clinical phenotype of 5 females with a CDKL5 mutation. J Child Neurol 2012;27:90-3.

  5. Bahi-Busson N, Nectoux J, Rosas-Vargas H et al. Key clinical features to identify girls with CDKL5 mutations. Brain 2008;131:2647-61.