I Danmark sker der ca. 3.500 præhospitale uventede hjertestop om året og et ukendt antal hjertestop på hospitalerne. Overlevelsen efter hjertestop uden for hospitalerne i Danmark er 10% efter 30 dage, hvilket svarer til overlevelsen i Sverige [1]. Overlevelsen efter hjertestop på et hospital varierer mellem 13% og 59% opgjort efter 24 timer, mens kun 3-27% udskrives fra hospitalet i live. Der er varierende data for forekomsten af neurologiske sequelae [2, 3].
Dansk Selskab for Intensiv Terapi og Dansk Sel- skab for Anæstesiologi og Intensiv Medicin har i samarbejde med en række eksperter ønsket at samle den nuværende viden på området. Formålet med dette arbejde er at udbrede ny viden og dermed forbedre og ensarte udredning og behandling af de patienter, som ikke umiddelbart vågner op efter at være blevet genoplivet efter hjertestop.
TIDLIGE PROGNOSTISKE FAKTORER
Fra større databasestudier [4] er det kendt, at følgende faktorer er associerede med et godt udfald:
– Bevidnet hjertestop
– Hjerte-lunge-redning før ambulancens ankomst
– Kort responstid til ambulancens ankomst
– Ventrikelflimren som først registrerede rytme
– Lav alder.
Der er imidlertid ingen af disse faktorer, der enkeltvis kan anvendes som indikator for prognosen. Sammenholdt med det kliniske forløb og den efterfølgende udredning vil de kunne bidrage til at give et samlet billede af chancerne for et godt udfald for den enkelte patient.
NEUROLOGISK UNDERSØGELSE
Indførelse af terapeutisk hypotermi (TH) med måltemperatur på 33 °C har gjort den neurologiske prognosticering af komatøse overlevere mere udfordrende. Både TH i sig selv, sedation og evt. muskelrelaksantia dæmper aktiviteten i centralnervesystemet og hæmmer det motoriske respons. Værdien af en objektiv undersøgelse er derfor nedsat, indtil patienten er normoterm og ude af sedation [5-8]. Ved en klinisk neurologisk undersøgelse af komatøse hjertestopoverlevere fokuserer man på bevidsthedsniveau og hjernestammereflekser. Herunder har specielt det motoriske respons, pupillernes lysrefleks, corneareflekser og okulocefale reflekser prognostisk værdi [8, 9]. Myoklonstatus er i flere studier fundet at være en stærk prædiktor for dårligt udfald også efter TH-behandling, men der er også rapporteret om overlevende med godt udfald trods myoklonier [5].
For patienter, der er TH-behandlede og komatøse efter hjertestop, er manglende motorisk respons eller decerebreringsrigiditet fortsat associeret med dårlig prognose, men pga. en høj falsk positiv-rate (defineret som andelen af falsk positive undersøgelsesresultater i forhold til alle positive undersøgelsesresultater) er motorisk respons ikke en pålidelig prognostisk faktor og bør ikke i sig selv lægges til grund for afslutning af en behandling [5-8, 10-12]. Manglende okulocefale reflekser er associeret med dårlig prognose, men er for patienter, der er TH-behandlede, kun undersøgt i et enkelt studie og bør således ikke alene lægges til grund for afslutning af en behandling [5]. Manglende pupillysreflekser og corneareflekser er robuste prognostiske faktorer for dårligt cerebralt udfald. Ud fra den foreliggende evidens gælder dette fortsat for patienter, der er TH-behandlede, hvor undersøgelsen lidt varierende i de enkelte studier er foretaget fra 72 timer efter hjertestop til 72 timer efter normotermi [5-7, 10-12]. Der er dog for begge reflekser beskrevet enkelte falsk positive resultater [6, 7], og de bør derfor kombineres med andre prognostiske parametre i en multimodal tilgang inden en eventuel beslutning om at afslutte en behandling [8, 13].
Den neurologiske undersøgelse, som lægges til grund for en beslutning om afslutning af en behandling, bør tidligst foretages fra 72 timer efter normotermi og hos patienter, som ikke længere er påvir-kede af sedativa eller andre reversible metaboliske tilstande [8, 12].
NEUROFYSIOLOGISK UNDERSØGELSE
Elektroencefalografi
Elektroencefalogram (EEG) er en grafisk optagelse af de elektriske potentialer, der produceres af hjernecellerne og optages med elektroder på skalpen. EEG afspejler funktionen af de kortikale neuroner, der er de mest følsomme for hypoksisk-iskæmisk skade [14]. Der er ikke nogen international anerkendt klassifikation af EEG-mønstre ved hypoksisk-iskæmisk hjerneskade. De fleste nuværende klassifikationer bygger i høj grad på Syneks definitioner fra 1988 [15]. Isoelektrisk, fladt eller diskontinuerligt EEG kan ses efter hypoksisk-iskæmisk hjerneskade (Tabel 1) og er sammen med elektroencefalografisk status epilepticus efter hjertestop stærkt associeret til dårlig prognose [11, 14-17].Encefalografi (EEG) foretaget umiddelbart efter genkomst af spontan cirkulation (ROSC) har begrænset prognostisk værdi, men kan bruges til påvisning af evt. status epilepticus [17-19] og indgår som anbefaling i guidelines fra International Liaison Committee on Resuscitation. I prognostisk øjemed anbefales det, at EEG udføres 48-72 timer efter seponering af sedation hos den komatøse normoterme patient [20].
Somatosensorisk evokerede potentialer
Somatosensoriske evokerede potentialer (SSEP) er det elektriske respons i den sensoriske cerebrale cortex, som opstår ved stimulation af en perifer nerve, oftest n. medianus. Den hyppigst anvendte komponent af SSEP er N20, som er et kortikalt svar med en negativ polaritet og en latenstid på ca. 20 m/s. SSEP er en robust parameter, som ikke er betydende påvirket af hypotermi, sedation eller muskelrelaksantia. SSEP-undersøgelsen er kun indiceret hos komatøse patienter og bidrager ikke med prognostisk værdi hos ikkekomatøse patienter. Bilateralt fravær af N20-respons på SSEP har stor prognostisk værdi med hensyn til forudsigelse af dårligt udfald [5, 6, 13]. Bevaret N20-respons er derimod ikke nogen god prædiktor for godt udfald hos patienter, der er genoplivet efter hjertestop. I studier har man fundet, at omkring halvdelen af patienterne med bevaret N20-respons ved SSEP døde uden at have genvundet bevidstheden. SSEP-undersøgelse anbefales udført 24-72 timer efter hjertestoppet, og resultatet bør sættes i relation til andre prognostiske faktorer [6]. N20-respons kan være intakt op mod 24 timer efter et hjertestop for så at forsvinde efter 72 timer, hvorefter det ikke genvindes, formentligt som udtryk for en igangværende udvikling af cerebral skade [21, 22]. Hos patienter, hvor der på SSEP-undersøgelse udført tidligt i forløbet ses bevaret N20-respons, og som ikke vågner op inden for 5-6 døgn, kan det således overvejes at gentage undersøgelsen (Tabel 2).
###0114005202##
BILLEDDIAGNOSTISKE UNDERSØGELSER
Billeddannende undersøgelser af hjernen som led i prognosevurdering efter et hjertestop har tidligere hovedsageligt været foretaget med CT af cerebrum (CTC).
Der er gennemført mange mindre MR-studier inden for de seneste år, og der foreligger studier, som viser, at MR-skanning af cerebrum kan bruges som beslutningsstøtte i den samlede prognosevurdering [23, 24]. Der anbefales kvantitativ vurdering af de iskæmiske forandringer ud fra diffusion weighted imaging/the apparent diffusion coefficient.
Det anbefalede tidsvindue for tidlig MR-skanning af cerebrum er fra 24 timer til (5-)7 døgn efter ROSC. MR-skanning af cerebrum før 24 timer efter ROSC kan være misvisende pga. hypoperfusion [25]. Ved en skanning efter (5-)7 døgn kan der ses en pseudonormalisering af diffusion weighted imaging-værdier. MR-skanning af cerebrum bør af tolkningsmæssige årsager ikke udføres under igangværende hypotermibehandling [25].
For både CT og MR-skanning gælder det, at diffust ødem er korreleret til dårligt udfald efter hjertestop, men på nuværende tidspunkt findes der ikke sikker evidens for forandringer, som selvstændigt prædikterer udfald med tilfredsstillende sikkerhed.
CTC kan anbefales med differentialdiagnostisk sigte tidligt i et forløb for at udelukke anden intracerebral årsag til koma, hvis anamnesen tilsiger, at der kan være mistanke om dette.
CTC kan også overvejes med prognostisk sigte senere i forløbet, i givet fald som beslutningsstøtte
til andre mere robuste prognostiske markører. MR-skanning af cerebrum kan overvejes som beslutningsstøtte hos patienter med manglende opvågning efter et hjertestop.
CT og MR-skanning må anses for at være supplerende i den samlede prognosevurdering (Tabel 3).
###0114005203##
BIOMARKØRER
Adskillige potentielle biomarkører er undersøgt mhp. deres anvendelighed i den neurologiske prognosticering af patienter, der er genoplivet efter hjertestop. De to mest lovende og bedst undersøgte er neuronspecifik enolase (NSE) og S-100B [26]. En skæringsværdi for dårligt udfald for NSE over 33 mikrogram/l er tidligere blevet anbefalet [9] på baggrund af et stort multicenterstudie, som overvejende er udført med patienter, der ikke var TH-behandlede [27].
TH nedsætter den prognostiske værdi af både NSE og S-100B [28]. Ud fra den foreliggende evidens, som er gennemgået nærmere i vores guideline, kan ingen af dem alene lægges til grund for en sikker forudsigelse af dårlig prognose hos TH-behandlede patienter med hjertestop pga. divergerende rapporterede skæringsværdier.
For nuværende må biomarkørerne betragtes som et forskningsværktøj. Der er behov for yderligere undersøgelse af optimale prøvetagningstidspunkter samt den prognostiske betydning af både absolutte værdier og den tidsmæssige udvikling.
ETISKE OVERVEJELSER
Uventet hjertestop er en begivenhed med store konsekvenser også for de pårørende. Usikkerheden efter en succesfuld genoplivning er en stor belastning, især når patienten forbliver bevidstløs. Unødvendig forlængelse af udsigtsløs behandling er uetisk over for patienten, belastende for de pårørende og en samfundsøkonomisk belastning.
Af og til er beslutningen om ophør af yderligere behandling enkel, men ofte er beslutningen betydeligt mere kompliceret [29]. Sundhedsstyrelsen har i sin vejledning 9025 af 17. januar 2014 om fravalg af genoplivning præciseret den behandlingsansvarlige læges ansvar og mulighederne for ophør med livsforlængende behandling.
###0114005204##
REKOMMANDATIONER
Vi rekommanderer på baggrund af en litteraturgennemgang, at prognosticering af cerebralt udfald hos patienter med manglende opvågning efter hjertestop typisk først kan gennemføres 72 timer efter ROSC eller opnået normotermi ved TH-behandling og hos patienter, som ikke længere er påvirkede af sedativa eller andre reversible metaboliske tilstande [8, 9, 11]. EEG og især SSEP-undersøgelse er vigtige progno-
stiske markører i forhold til cerebralt udfald hos komatøse patienter med hjertestop også efter TH-behandling. Ikkereaktivt EEG, burst-suppression, elektroencefalografisk status epilepticus og bilateralt fravær af N20-respons på SSEP er stærke prædiktorer for negativt cerebralt udfald. Manglende pupillysreflekser eller corneareflekser 72 timer efter normotermi er ligeledes robuste prognostiske parametre for dårligt udfald. Undersøgelserne bør foretages tidligst 48-72 timer efter ROSC eller opnået normotermi. Patienter, som 72 timer efter opnåelse af normotermi og ophør af sedation, ikke viser tegn på opvågning, men har bevarede hjernestammereflekser, N20-respons på SSEP og reaktivitet målt på EEG, udgør en vanskelig klinisk situation. I disse tilfælde findes der ingen sikker evidens at støtte sig til. En beslutning om ophør eller fortsættelse af livsforlængende behandling vil, som i mange andre situationer, skulle baseres på en lægelig vurdering, der inddrager patientens alder, funktionsniveau, komorbiditet, varighed af hjertestoppet og et evt. livstestamente. Billeddannende undersøgelser som MR-skanning af cerebrum vil ofte kun kunne understøtte beslutningen. En eksakt generel observationstid er umulig at angive, men hos denne patientgruppe vil det være rimeligt at forlænge tiden ud over 72 timer efter normotermi. Ved fortsat manglende tegn på opvågning vil man i praksis overveje ekstubation og indstilling af aktiv behandling
3-5 dage efter normotermi og ophør af sedation.
Der er ingen evidens for, at de undersøgelser,
der er nævnt i denne artikel, enkeltvis med sikkerhed kan prognosticere det neurologiske udfald hos den enkelte patient. Det anbefales at have en multimodal tilgang til patienten med kombination af flere prognostiske parametre under hensyntagen til det konkrete patientforløb.
En mere uddybende gennemgang af evidensbærende litteratur findes i originale guidelines udført af arbejdsgruppen [30].
Korrespondance: Emilie Ramberg, Anæstesiologisk Afdeling, Hvidovre Hospital, Kettegård Alle 30, 2650 Hvidovre. E-mail: eram12@live.dk
Antaget: 19. marts 2014
Publiceret på Ugeskriftet.dk: 30. juni 2014
Taksigelse: Birger Johnsen, Flemming W. Bach og Lorenz Oppel takkes for
neurofysiologisk/neurologisk konsulentarbejde.
Interessekonflikter: ingen.
Summary
Assessment of the prognosis in patients who remain comatose after resuscitation from cardiac arrest
In Denmark there are around 3,500 unexpected cardiac arrests (CA) out of hospital each year. There is an unknown number of CA in hospitals. The survival rate after CA outside a hospital in Denmark is 10% after 30 days. There are varying data for the neurological outcome in this group of patients. The purpose of this work is to disseminate new knowledge and to help standardizing the treatment in the group of patients who remain comatose after being resuscitated from CA. Assessment of the prognosis for a patient in this group can be made after 72 hours and a multi-modal approach to the patient is required.
Referencer
Litteratur
Wissenberg M, Lippert FK, Folke F et al. Association of national initiatives to
improve cardiac arrest management with rates of bystander intervention and
patient survival after out-of-hospital cardiac arrest. JAMA 2013;310:1377-84.Wachelder EM, Moulaert VRMP, van Heugten C et al. Life after survival: long-term daily functioning and quality of life after an out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation 2009;80:517-22.
Holler NG, Mantoni T, Nielsen SL et al. Long-term survival after out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation 2007;75:23-8.
Herlitz J, Engdahl J, Svensson L et al. Factors associated with an increased chance of survival among patients suffering from an out-of-hospital cardiac
arrest in a national perspective in Sweden. Am Heart J 2005;149:61-6.Rossetti AO, Oddo M, Logroscino G et al. Prognostication after cardiac arrest and hypothermia: a prospective study. Ann Neurol 2010;67:301-7.
Samaniego EA, Mlynash M, Caulfield AF et al. Sedation confounds outcome prediction in cardiac arrest survivors treated with hypothermia. Neurocrit Care 2010;15:113-9.
Bouwes A, Binnekade JM, Kuiper MA et al. Prognosis of coma after therapeutic hypothermia: a prospective cohort study. Ann Neurol 2012;71:206-12.
Friberg H, Rundgren M, Westhall E et al. Continuous evaluation of neurological prognosis after cardiac arrest. Acta Anaesthesiol Scand 2013;57:6-15.
Wijdicks EFM, Hijdra A, Young GB et al. Practice parameter: prediction of outcome in comatose survivors after cardiopulmonary resuscitation (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;67:203-10.
Rittenberger JC, Sangl J, Wheeler M et al. Association between clinical examination and outcome after cardiac arrest. Resuscitation 2010;81:1128-32.
Cronberg T, Rundgren M, Westhall E et al. Neuron-specific enolase correlates with other prognostic markers after cardiac arrest. Neurology 2011;77:623-30.
Fugate JE, Wijdicks EFM, Mandrekar J et al. Predictors of neurologic outcome in hypothermia after cardiac arrest. Ann Neurol 2010;68:907-14.
Deakin CD, Nolan JP, Soar J et al. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2010 Section 4. Resuscitation 2010;81:1305-52.
Cloostermans MC, van Meulen FB, Eertman CJ et al. Continuous electroence-
phalography monitoring for early prediction of neurological outcome in post-anoxic patients after cardiac arrest: a prospective cohort study. Crit Care Med 2012;40:2867-75.Rittenberger JC, Popescu A, Brenner RP et al. Frequency and timing of nonconvulsive status epilepticus in comatose post-cardiac arrest subjects treated with hypothermia. Neurocrit Care 2012;16:114-22.
Rundgren M, Westhall E, Cronberg T et al. Continuous amplitude-integrated electroencephalogram predicts outcome in hypothermia-treated cardiac arrest patients. Crit Care Med 2010;38:1838-44.
Mani R, Schmitt SE, Mazer M et al. The frequency and timing of epileptiform
activity on continuous electroencephalogram in comatose post-cardiac arrest syndrome patients treated with therapeutic hypothermia. Resuscitation 2012;83:840-7.Rossetti AO, Carrera E, Oddo M. Early EEG correlates of neuronal injury after brain anoxia. Neurology 2012;78:796-802.
Oddo M, Rossetti AO. Predicting neurological outcome after cardiac arrest.
Curr Opin Crit Care 2011;17:254-9.Hirsch LJ, LaRoche SM, Gaspard N et al. American Clinical Neurophysiology
Society‘s Standardized Critical Care EEG Terminology: 2012 version. J Clin
Neurophysiol 2013;30:1-27.Leithner C, Ploner CJ, Hasper D et al. Does hypothermia influence the predictive value of bilateral absent N20 after cardiac arrest? Neurology 2010;74:965-9.
Young GB, Doig G, Ragazzoni A. Anoxic-ischemic encephalopathy: clinical and electrophysiological associations with outcome. Neurocrit Care 2005;2:159-64.
Kim J, Choi BS, Kim K et al. Prognostic performance of diffusion-weighted MRI combined with NSE in comatose cardiac arrest survivors treated with mild hypothermia. Neurocrit Care 2012;17:412-20.
Greer D, Scripko P, Bartscher J et al. Clinical MRI interpretation for outcome
prediction in cardiac arrest. Neurocrit Care 2012;17:240-4.Heradstveit BE, Larsson E-M, Skeidsvoll H et al. Repeated magnetic resonance imaging and cerebral performance after cardiac arrest – a pilot study. Resuscitation 2011;82:549-55.
Shinozaki K, Oda S, Sadahiro T et al. S-100B and neuron-specific enolase as predictors of neurological outcome in patients after cardiac arrest and return of spontaneous circulation: a systematic review. Crit Care 2009;13:R121.
Zandbergen EGJ, Hijdra A, Koelman JHTM et al. Prediction of poor outcome within the first 3 days of postanoxic coma. Neurology 2006;66:62-8.
Tiainen M, Roine RO, Pettilä V et al. Serum neuron-specific enolase and S-100B protein in cardiac arrest patients treated with hypothermia. Stroke 2003;34:2881-629.
Lippert FK, Raffay V, Georgiou M et al. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2010 Section 10. Resuscitation 2010;81:1445-51.
www. dasaim.dk/wp-content/uploads/2014/02/Prognosticering_hjertestop.pdf (31. mar 2014).