Clonidin kan reducere opioidforbrug ved postoperative smerter

Hos størstedelen af de postoperative patienter er smerteregimet forholdsvist ukompliceret, men der kan opstå udfordringer, når gældende rammeordination er utilstrækkelig. Opioidforbrug kan kompliceres af bivirkninger af alvorlig karakter f.eks. respirationsdepression og post-operative nausea and vomiting (PONV) [1]. På trods af mange studier om optimal smertelindring er underbehandlede postoperative smerter tilsyneladende fortsat et problem hos nogle patienter [2]. Til tider anvendes der alternative præparater alene eller i kombination med opioider. Et af disse er clonidin givet som intravenøs (i.v.) bolusinjektion.

I Danmark er clonidin ikke indregistreret som analgetika, men kan anvendes som migræneprofylakse og ved menopausale hedestigninger [3]. Nationalt og internationalt anvendes clonidin også på andre indika-
tioner f.eks. hypertension, kvalme, smerter, uro, shivering og sedation [3-8].

Med denne artikel undersøges anvendelsen af i.v. clonidin som opioidbesparende analgetika til postoperativ smertelindring. I Danmark anvendes clonidin på ca. en tredjedel af alle opvågningsafsnit. Der er udført søgning på engelsksprogede studier med mennesker i PubMed/MEDLINE med søgeordene: clonidine, intravenous, postoperative og pain.

FARMAKOLOGI

Clonidin (Figur 1) blev fremstillet i 1962 som en alfa₂-adrenoceptoragonist lokaliseret i den præsynaptiske sympatiske nerveende og på noradrenerge neuroner i centralnervesystemet samt postsynaptisk i leverceller, trombocytter og glatmuskelceller i karbanen. Ved aktivering af receptorerne hæmmes noradrenalinfrigivelse med deraf følgende sedation, muskelafslapning og analgesi [7].

Alfa₂-adrenoceptorerne findes i undertyperne α_2A, α_2B og α_2C. Ved binding af noradrenalin aktiveres det hæmmede guaninnukleotidbaserede protein, og enzymet adenylylcyklase inaktiveres og hæmmer cyklisk adenosinmonofosfat-dannelsen fra adenosintrifosfat. Derved hæmmes intracellulært cyklisk adenosinmonofosfat, og proteinkinase A kan ikke aktiveres. Fosforylasekinase kan heller ikke aktiveres, og processen giver øget kardial kontraktilitet og trombocytaggregation,
afslapning af glatmuskulatur, hæmning af lipolyse i fedtvæv, insulinudskillelse fra pancreas og induktion af glukagonfrigivelse fra pancreas [9-11] (Figur 2).

Clonidin har høj biotilgængelighed. Hurtig systemisk absorption og maksimal plasmakoncentration ses efter 5-10 minutter ved i.v. og epidural administration, efter 30 minutter ved intratekal administration og efter 60-90 minutter ved oral administration. 30-40% af clonidin er bundet til albumin i plasma, er moderat fedt-opløseligt, krydser placenta og blod-hjerne-barrieren samt udskilles primært renalt. Ca. to tredjedele af dosis findes uomdannet i urinen. Halveringstiden er 12-16
timer [3, 7, 8].

ANALGETISK EFFEKT

Flere studier tyder på evidens for tilfredsstillende smertelindring postoperativt ved anvendelse som præmedicin, per- eller postoperativt [4, 8, 12-14]. Præparatets anvendelse i.v. er endnu ikke velafprøvet og veldokumenteret. De få færdige studier viser positive resultater. Anvendelse kræver udvidet monitorering pga. risiko for hypotension og sedation.

I en metaanalyse [12] har man fundet evidens for, at peroperativ systemisk administration af alfa₂-adrenoceptoragonist mindsker postoperativt opioidforbrug, smerteintensitet og kvalme vurderet på grundlag af 30 studier med i alt 1.792 patienter. Clonidin blev anvendt i.v. som bolus eller infusion og givet transdermalt eller oralt. I ti studier rapporterede man om smertescore postoperativt efter en, to, fire, 12, 24 eller 48 timer. Der blev ikke fundet signifikant nedsat smerteintensi-tet efter en, to eller fire timer; først efter 12 og 24 timer fandt man signifikant smertelindring. Efter 48 timer havde clonidin mistet den analgetiske effekt. Hypoten-sion og bradykardi blev vurderet i 13 studier, hvor man fandt signifikant øget risiko for per- og postoperativ
hypotension uden signifikant bradykardi. I 15 studier rapporteredes der om tilfælde af PONV. Patienter,
der fik clonidin, havde nedsat risiko for PONV uden
forlænget opvågningstid eller signifikante sedationsproblemer.

GENNEMGANG AF STUDIER

Intravenøs anvendelse af clonidin

Ved litteratursøgning fremkom der fem artikler omhandlende clonidin givet i.v. i forbindelse med operationer; tre af artiklerne er fra 1992-1994.

Bharti et al [13] fandt i et randomiseret dobbeltblindet studie signifikant forskel på postoperativ smerteintensitet og nedsat forbrug af morfin postoperativt hos patienter efter operation med åben kolecystektomi. De 60 patienter var randomiseret til tre grupper og fik hhv. bupivacain 0,25% i sårranden, clonidin 3 mikrogram/kg i.v. efter kolecystektomi med bupivacain 0,25% i sårranden eller bupivacain 0,25% med clonidin 3 mikrogram/kg i sårranden. I clonidingrupperne var der højere patienttilfredshedend i bupivacaingruppen, men signifikant påvirkning af blodtryk (p < 0,01) og sedation, hvor seks af patienterne fik hypotension og én havde behov for antiemetika.

Marinangeli et al [14] udførte et dobbeltblindet randomiseret studie for at vurdere den optimale i.v.-dosis clonidin som profylaktisk monoterapi peroperativt mod postoperative smerter efter lumbal hemilaminektomi uden epiduralanalgesi. De 80 patienter blev delt i fire grupper, der fik varierende doser af clonidin. Den optimale dosis var bolus 3 mikrogram/kg og kontinuerlig infusion med 0,3 mikrogram/kg/time, hvilket gav særdeles god analgesi i op til 12 timer postoperativt uden signifikant svær hypotension (systolisk blodtryk < 80 mmHg) eller sedation og uden øget risiko for efterfølgende indlæggelse på en intensivafdeling. Tre af de 80 patienter havde behov for ephedrin én gang. Ingen fik bradykardi (frekvens < 40 slag/minut). Patienterne var udstyret med en patientkontrolleret analgesipumpe med morfin og havde reduceret postoperativt behov. Forfatterne fandt, at clonidin givet i.v. var et værdigt alternativ til epiduraladministration.

Samantaray et al [4] udførte et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med 60 patienter, der var delt i to grupper og fik foretaget torakotomi med clonidin i.v. som præmedicin. Testgruppen fik clonidin 3 mikrogram/kg i.v., og kontrolgruppen fik saltvand. Testgruppen havde mindre behov for induktionsmedicin til generel anæstesi og mindre opioidbehov peroperativt og havde i op til to timer efter færre postoperative smerter. Sedations-
niveauet var ikke statistisk signifikant højere i testgruppen. Forfatterne vurderede, at clonidin kunne indgå i den multimodale analgesistrategi, specielt til thorax-
kirurgiske patienter for at undgå opioid i for store doser med risiko for respiratorisk depression.

Sümpelmann et al [15] udførte et dobbeltblindet randomiseret studie med større dosis clonidin hos 40 kæbekirurgiske patienter, der var delt i to grupper. Patienterne fik enten 5 mikrogram/kg clonidin i.v. eller placebo i.v. inden for den sidste time af det kirurgiske indgreb. De patienter, der fik clonidin, var smertefrie, men lidt længere tid om at vågne end patienterne i
placebogruppen, dog ikke signifikant. Placebogruppen havde større opioidbehov postoperativt uden forskel i sedationsniveau, uden øget forekomst af PONV og uden signifikant forskel på shivering. Supplerende behandling med morfin var unødvendig hos næsten alle
i clonidingruppen.

Tryba & Zenz [16] undersøgte i et randomiseret dobbeltblindet studie clonidins analgetiske effekt ved 60 elektive ortopædkirurgiske indgreb, hvor patienterne var delt i tre grupper. De fik hhv. 5 mg morfin
i.v., tablet tramadol 50 mg eller 150 mikrogram clonidin i.v.; alle med mulighed for gentagelse af dosis efter 30 minutter ved insufficient analgesi. Den analgetiske effekt var sammenlignelig for alle grupper uden signifikant forskel i behovet for yderligere analgetika efter 30 minutter. Efter to timer var patienterne i gruppe 1 signifikant mere sederede end de andre patienter. Der forekom ingen kardiovaskulære eller respiratoriske bivirkninger i grupperne.

I et dobbeltblindet, dobbeltdummy, randomiseret overkrydsnings-, enkeltdosisstudie udført af Carroll et al [17] undersøgte man clonidin givet i.v. versus epidural administration hos ti patienter med kroniske rygsmerter. Administration med 150 mikrogram givet i.v. gav den bedste analgesi. I modsætning til i nogle af de øvrige studier fandt man en høj incidens af bivirkninger ved i.v. injektion. De hyppigste var mundtørhed, hovedpine, svimmelhed, svedudbrud og tremor. Studiets svaghed var antallet af patienter.

Epidural, spinal, oral eller transdermal anvendelse

Patil & Anitescu [5] undersøgte clonidin som substitut for opioid til elektiv laparaskopisk hemikolektomi hos en yngre kvinde med kendt opioidinduceret delirium.
I et epiduralkateter på niveau Th12-L1 fik patienten bupivacain 0,125% og clonidin 1 mikrogram/ml, 12 ml/time. Ved epidural seponering fik hun transdermal clonidin (0,1 mg/uge). Denne analgetiske fremgangsmåde kunne anvendes.

I et review af Kumar et al [6] beskrev man kendskab til systemisk og intratekalt brug af clonidin til akutte postoperative smerter. Man undersøgte herefter metoden brugt som forebyggende behandling af kroniske smerter. Intratekalt og epiduralt givet clonidin havde god effekt på kroniske cancer- og noncancersmerter. Givet transdermalt havde clonidin især god effekt på diabetiske neuropatiske smerter.

En oversigtsartikel af Nielsen & Sjøgren [3] omhandler brug af clonidin ved cancersmerter. Clonidin syntes at være rimeligt at anvende epiduralt eller spinalt trods bivirkningsprofilen ved utilstrækkelig analgesi eller uacceptable bivirkninger ved vanligt regime. De særlige gunstige egenskaber ved clonidin kombineret med morfin, og at der tilsyneladende ikke blev udviklet tolerans, blev fremhævet.

Neil [7] har beskrevet den terapeutiske anvendelse af clonidin epiduralt, spinalt, perineuralt og i.v. i smertebehandlingen med vægt på, at akutte smerter behandlet insufficient øgede risikoen for varige ændringer i centralnervesystemet og deraf kroniske smerteproblemer. Clonidin havde bedst analgetisk effekt, når det blev anvendt målrettet epiduralt eller perineuralt for at minimere eller undgå bivirkninger. Det nyeste studie med bupivacain, clonidin, adrenalin og dexamethason til
perineurale blokader hos rotter har vist god effekt uden risiko for langvarig motorisk eller sensorisk skade [18].

Oral administration af clonidin til elektiv abdominal hysterektomi blev beskrevet i et randomiseret, placebokontrolleret dobbeltblindet klinisk studie [8] med 60 patienter, der var delt i to grupper. Testgruppen fik tablet clonidin 100 mikrogram to timer præoperativt; kontrolgruppen fik en oral dosis placebo. Smertescore blev vurderet vha. visuel analog-skala (VAS). Efter to og seks timer var der ingen signifikant forskel på smertescoren. Efter 12 og 24 timer var der signifikant lavere smertescore i testgruppen. Opioidbehovet var ikke forskelligt i grupperne, men tiden mellem operationens afslutning og første dosis opioid var signifikant længere (40%) i testgruppen. Der var ingen væsentlige bivirkninger.

Metodologiske forskelle ses i Tabel 1.

DISKUSSION

Sammenfattet ses det, at clonidin anvendes både præ-, per- og postoperativt som analgetikum. Administra-
tionsvejene varierer og kombineres til tider for at opnå optimal virkning. Hensigten med at undersøge clonidins opioidbesparende effekt er primært at vurdere, om den postoperative patient kan smertelindres mere optimalt. I forhold til, hvad der er beskrevet i litteraturen, synes de danske opvågningsafsnit, hvor man anvender clonidin som analgetikum frem for opioid, at være på rette spor. Dog bør der udføres flere ensrettede studier med fokus på postoperativ anvendelse af i.v. clonidin.

Det primære effektmål for studierne har været smertefrihed, nedsat opioidbehov og mindst mulig forekomst af bivirkninger. Overordnet har formålet
været det samme, men derudover er studierne ikke sammenlignelige, da der er anvendt forskellige administrationsveje og tidspunkter til forskellige typer kirurgiske indgreb, og clonidin er anvendt til både akutte og kroniske smerter.

Det fremgår af flere studier, at clonidin kan anvendes som del af en balanceret multimodal analgesi for
at opnå tilfredsstillende postoperativ smertelindring.

Fremtidige studier må udføres for at undersøge effekten af i.v. clonidin til sufficient postoperativ smertelindring vurderet med VAS og omfanget af bivirkninger.

Ud fra den nuværende viden kan clonidin givet i.v. anvendes som del af en postoperativ multimodal analgesi med respekt for bivirkninger og under udvidet monitorering.

Korrespondance: Marlene Ersgaard Jellinge.
E-mail: m.ersgaard@gmail.com

Antaget: 30. september 2015

Publicering på Ugeskriftet.dk: 30. november 2015

Interessekonflikter: ingen.