Antistoffer hos patienter med kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati

Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (CIDP) er en erhvervet, heterogen, autoimmun sygdom. Der findes ingen danske data om forekomsten af CIDP. I engelske epidemiologiske studier har man fundet en prævalens på 3-5/100.000 [1, 2]. Ud fra den kliniske erfaring vurderes forekomsten i Danmark at ligge på samme niveau.

CIDP kan inddeles i seks subtyper, der kun adskilles klinisk (Tabel 1). Typisk CIDP er karakteriseret ved symmetrisk kraftnedsættelse både proksimalt og distalt samt sensibilitetsforstyrrelser og universel dyb arefleksi med relaps og remission eller vedvarende progression i mere end to måneder. Diagnosen stilles på baggrund af kliniske og elektrofysiologiske kriterier og støttes paraklinisk af forhøjet spinalproteinniveau uden pleocytose [3]. Der findes ingen kendte biomarkører for CIDP.

Ætiologien til CIDP er stadig ukendt, men det ofte gode respons på subkutant givet immunglobulin (SCIG) eller intravenøst givet immunglobulin (IVIG), kortikosteorid eller terapeutisk plasmaferese (TPE) støtter antagelsen om autoantistoffers rolle i patogenesen. Man har for nylig identificeret en række IgG4-autoantistoffer hos en subgruppe af patienter med særlige sygdomskarakteristika. Identificeringen af disse autoantistoffer kan ikke kun forklare patogenesen hos denne subgruppe, men muligvis anvendes som biomarkører for diagnose, prognose og valg af behandling. Antistofferne kan måles i Tyskland via Klinisk Immunologisk Afdeling på Odense Universitetshospital. Formålet med denne artikel er at beskrive de kliniske karakteristika, patogenesen og behandlingen af antistofpositive patienter, som har CIDP.

KLINISKE KARAKTERISTIKA

Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati med anti-neurofascin 155

IgG4-autoantistoffer mod det paranodale protein neurofascin 155 (anti-NF155) er fundet hos 3,7-18% af patienterne med CIDP [4, 5]. I den største kohorte på 533 patienter var hyppigheden 7% [6]. Anti-NF155 er desuden påvist hos < 1% af patienter med Guillain-Barrés syndrom (GBS), men ikke hos patienter med multipel sklerose (MS) eller raske kontrolpersoner [6, 7]. Patienterne med CIDP var i alderen 22-67 år ved debut, havde invaliderende tremor, ataksi og dominerende kraftnedsættelse distalt [4]. Sammenlignet med hos patienter, som er seronegative, ses der hos patienter, som er seropositive, paraklinisk og elektrofysiologisk signifikant forhøjet spinalproteinniveau uden pleocytose samt nedsat sensorisk ledningshastighed og markant forlænget distal og F-bølgelatens i n. medianus og n. ulnaris [5] (Tabel 2), ligesom der er fundet en korrelation mellem antistoftiter og sværhedsgraden af de kliniske symptomer [8]. Derudover responderer patienter med CIDP med anti-NF155 signifikant dårligere på IVIG-behandling end seronegative patienter [6, 9], og i lighed hermed har man ved screening af IVIG-resistente patienter påvist en hyppighed af NF155 på 25% i denne subgruppe [4].

Selvom anti-NF155-IgG4 er den dominante immunglobulinisotype, er der hos flere patienter fundet andre isotyper. Disse andre isotyper findes i reglen sammen med IgG4 dog i mindre titer end IgG4 [4, 10]. I et enkelt studie har man dog fundet anti-NF155-IgM hos fire af 99 patienter med CIDP og en patient, som havde GBS, men ikke samtidig havde anti-NF155-IgG4. Disse patienter havde et lignende klinisk billede som patienter, som havde CIDP med anti-NF155-IgG4, dog med mindre tremor og med forekomst af neuropatiske smerter. Endvidere havde patienterne et bedre klinisk respons på IVIG, end de IgG4-seropositive patienter havde [20].

NF155 findes også i centralnervesystemet (CNS), og to studier har vist, at signifikant flere af de patienter, som var NF155-seropositive, også havde demyeliniserende læsioner i cerebrum [6]. Anti-NF155 er således påvist hos 46-86% af patienterne med kombineret central og perifer demyelinisering (CCPD) [11, 21]. I to mindre studier med hhv. 16 og fem patienter, som havde CCPD, havde ingen af patienterne dog anti-NF155 [12, 22]. De fleste patienter med CCPD opfylder kriterierne for både CIDP og MS, og demyelinisering af CNS og det perifere nervesystem kan ske samtidigt eller være tidsmæssigt forskudt. Der er ingen konsensus om den kliniske definition af CCPD eller om, hvorvidt dette er en enkelt sygdomsenhed eller blot tilstedeværelse af MS og CIDP samtidigt [11]. Dette vanskeliggør sammenligning af studierne.

Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati med anti-contactin 1

Antistoffer mod contactin 1 (anti-CNTN1) er udelukkende fundet hos 0,8-7,5% af de patienter, som havde CIDP [13, 14]. Disse patienter var i alderen 60-77 år og havde hurtig progression af motoriske symptomer og sensorisk ataksi [15, 16]. Nogle patienter kunne have tremor, om end mindre hyppigt, end patienterne med anti-NF155 havde [14]. Elektrofysiologisk fandt man svært forlænget distal motorisk latens og F-bølge latens, nedsat motorisk ledningshastighed samt tegn på aksonal skade tidligt i sygdomsforløbet [19] (Tabel 2). Størstedelen af disse patienter responderede ikke på IVIG-behandling [6]. Patienterne med anti-CNTN1 kan fejldiagnosticeres som havende GBS pga. den subakutte debut, men i det videre kliniske forløb med remission efterfulgt af progression vil de kunne reklassificeres korrekt [14, 16]. Anti-CNTN1 synes således at være en mulig biomarkør til brug ved differentiering mellem akut debut af CIDP og GBS.

Kronisk inflammatorisk demyeliniserende olyneuropati med andre antistoffer

Ud over anti-NF155 og anti-CNTN1 er der hos få patienter med CIDP fundet IgG4-antistoffer mod det paranodale protein contactin-associated protein 1 (anti-Caspr1) og det nodale protein neurofascin 186 (NF186) [7, 17, 18]. I en kohorte på 35 patienter med CIDP og 22 patienter med GBS fandt Doppler et al to patienter med anti-Caspr1. Den ene patient havde CIDP, mens den anden havde GBS. Patienten med CIDP havde subakut debut med hurtig progression af motoriske symptomer. Det mest fremtrædende symptom var stærke neuropatiske smerter, der krævede behandling med højdosisopioid og pregabalin. IVIG og methylprednisolon var ineffektive i behandling af de motoriske symptomer, mens TPE virkede stabiliserende. Patienten blev succesfuldt behandlet med rituximab [17].

IgG4-antistoffer mod NF186 (anti-NF186) er fundet hos i alt seks patienter med CIDP og to patienter med GBS [7, 10, 18]. Patienterne, som havde CIDP, lignede klinisk patienterne med anti-NF155, dog uden tremor, og de fleste responderede på IVIG-behandling [7].

AUTOANTISTOFFERNES PATOGENETISKE EGENSKABER

De præcise patogenetiske antigener er hos de fleste patienter med CIDP stadig ukendt, men fundet af antistoffer mod specifikke antigener hos subgrupper af patienter med CIDP er et signifikant fremskridt i forståelsen af sygdommen.

Der er to fremherskende teorier om, hvordan antistofferne kan krydse blod-nerve-barrieren (BNB) og få kontakt med nervefibrene. I én teori menes antistofferne at få adgang til nerverne vha. et T-cellemedieret cytokinrespons med læsion af BNB [23]. Denne teori bygger på det faktum, at patienter, som har CIDP med antistoffer, på MR-skanning ses at have hypertrofi og kontrastopladning af cervikale og lumbosakrale nerverødder som tegn på inflammation og nedbrydning af BNB [5, 24]. En anden teori er, at antistoffer kan krydse BNB i de fysiologisk permeable områder (spinalgangliet, nerverødderne og de motoriske endeplader) [24].

I en patologisk undersøgelse af n. suralis-biopsier fra patienter, som havde CIDP med anti-NF155 og anti-CNTN1, har man ikke påvist klassiske tegn på demyelinisering og infiltration af inflammatoriske celler, som det ses hos seronegative, men i stedet ses løsrivelse af myelin fra akson (aksoglial løsrivelse) paranodalt, aksonal degeneration og forlængelse af den Ranvierske indsnøring [13].

På baggrund af dette, og idet IgG4-antistoffer ikke kan aktivere komplementsystemet eller binde til Fc-receptoren på immunceller [6], formodes anti-NF155 og anti-CNTN1 at blokere bindingen mellem Caspr1-CNTN1-komplekset og NF155, hvilket resulterer i akso-glial løsrivelse og et større periaksonalt spalterum (Figur 1). Elektrofysiologisk er konsekvensen nedsat ledningshastighed, evt. med ledningsblok, og reduceret excitabilitet [25, 26]. Et studie med en enkelt patient indikerede, at aksoglial løsrivelse hos patienter med anti-NF155 medfører en stigning af konduktansen fra nodus til internoden [8].

Da anti-NF186 også er af typen IgG4, menes disse antistoffer på tilsvarende måde at kunne blokere den aksogliale forbindelse nodalt [7].

Som beskrevet ovenfor findes antigenet for anti-NF155 også i CNS, i bl.a. cerebellum og formodes at være medvirkende til det kliniske billede med cerebellar ataksi og intentionstremor, som typisk ses hos patienter med anti-NF155 [4, 6]. En lignende patogenese menes også at kunne forklare tremor hos en subpopulation af patienter med CNTN1 [14].

Behandling af patienter med kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropat med antistoffer

Den evidensbaserede behandling af CIDP består i IVIG/SCIG, steroid eller TPE [27]. I Danmark er førstevalgsbehandling IVIG/SCIG grundet et generelt godt klinisk respons og høj tolerabilitet [28]. TPE og steroid benyttes ved manglende respons på immunglobulin. Respons på behandlingen varierer fra patient til patient, og der er p.t. ingen markører, som kan guide valget af behandling.

Immunglobulin

De fleste patienter med CIDP med anti-NF155 og anti-CNTN1 responderer dårligere på IVIG, end seronegative patienter gør. Kun 20-33% af patienterne med anti-NF155 har god effekt af IVIG [6, 8], mens det hos seronegative patienter er 59-91%, som har god effekt [6, 9]. For patienter med anti-CNTN1 ligger responset på 40-66% [15, 16].

Det dårlige respons på IVIG kan formentlig forklares ud fra antistoffernes isotype, idet de påviste antistoffer (IgG4) som anført ikke aktiverer komplement eller binder til Fc-receptorer, en proces som hæmmes af IVIG. Denne hypotese støttes af et nyligt publiceret studie med fire patienter med anti-CNTN1. Her var responset på IVIG begrænset til den akutte fase. To af patienterne fik påvist IgG3-anti-CNTN1 ved debut (hvilket kan aktivere komplementsystemet og binde til Fc-receptoren), mens de andre to fik påvist IgG4-anti-CNTN1 i den kroniske fase. Et isotypeskift fra IgG3 (akut fase) til IgG4 (kronisk fase) kan således muligvis forklare det dårligere respons på IVIG i den kroniske fase [14].

Terapeutisk plasmaferese og kortikosteroid

TPE og steroid har gavnlig effekt hos både NF155- og CNTN1-seropositive patienter [9, 15]. Miura et al påviste endda, at signifikant flere patienter, som havde CIDP med anti-CNTN1, end seronegative patienter responderede på steroidbehandling [15]. TPE er ikke ideel som langtidsbehandling, men effektiv i den akutte fase og kan være et alternativ hos patienter, hvor behandling med steroid eller IVIG er kontraindiceret.

Rituximab

Anti-CD20-behandling med eksempelvis rituximab kan være et alternativ til IVIG- og steroidresistente patienter. I en caseserie fik tre patienter (to med anti-NF155 og en med anti-CNTN1) tilbudt rituximab. Man fandt faldende antistoftiter samtidig med klinisk bedring. Effekten persisterede i op til et år efter behandling hos to af patienterne, og en af disse behøvede ikke længere nogen anden behandling [29]. Der er også rapporteret om enkelte tilfælde, hvor patienter med anti-CNTN1 eller anti-NF155 blev succesfuldt behandlet med rituximab, efter at andre behandlingsmuligheder var udtømte [8, 14, 18]. Trods sparsom evidens bør rituximab overvejes til seropositive patienter med insufficient respons på vanlig terapi (Figur 2).

Monitorering af behandlingen

Som anført synes der hos seropositive patienter at være korrelation mellem antistoftiter og klinisk respons. Denne korrelation er også fundet hos patienter, som er blevet behandlet med steroid. Her medførte aftrapning en stigning i antistoftiter og forværring af kliniske og elektrofysiologiske parametre [30]. Antistoftiteren formodes derfor at kunne anvendes til monitorering af, om patienter responderer på en given behandling.

KONKLUSION

Anti-NF155 og anti-CNTN1-IgG4 er de hyppigste nye antistoffer, som er identificeret hos en subgruppe af patienter, som har CIDP med særlige sygdomskarakteristika. De findes hos 5-10% af patienter med CIDP og forekommer hyppigere hos behandlingsresistente patienter end hos patienter, som responderer på behandlingen, og understøtter, at patogenesen for CIDP er heterogen. Det må overvejes, om man ved andre antistoffer kan definere andre subgrupper, som samlet set kunne udgøre en større andel end hidtil kendt af alle patienter med CIDP.

Rutinemæssig analyse for anti-NF155 og anti-CNTN1 bør overvejes hos patienter med de kliniske CIDP-karakteristika (Tabel 2), da det, udover at støtte CIDP-diagnosen, kan bidrage som prognostisk markør. Desuden kan måling af disse antistoffer guide valget af behandling, således at risikoen for forsinket påbegyndelse af målrettet behandling (Figur 2) og udvikling af irreversible skader mindskes.

Lignende studier, hvor man ser på forekomsten af disse antistoffer hos danske patienter med CIDP samt deres relation til kliniske karakteristika, er nødvendige for at afgøre vigtigheden af disse antistoffer hos danske patienter.

KORRESPONDANCE: Abdullahi Ahmed Mohamed. E-mail: Abdullahi.Ahmed.Mohamed@rsyd.dk

ANTAGET: 27. september 2018

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 3. december 2018

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

TAKSIGELSE: Lundbeckfonden og Dansk Neurologisk Selskab takkes for finansiering af Abdullahi Ahmed Mohameds forskningsår.