Skip to main content

Arvelig palmoplantar keratodermi

Shailajah Kamaleswaran1, Lilian Bomme Ousager2, Rasmus Overgaard Bach3 & Anette Bygum3

2. mar. 2015
11 min.

Palmoplantar keratodermi (PPK) er en stor og heterogen gruppe af hudsygdomme, som klinisk er karakteriseret ved fortykket hud i håndfladerne og på fodsålerne. PPK findes i såvel erhvervede som arvelige former [1, 2]. Denne artikel omhandler arvelig PPK, som kan forekomme isoleret palmoplantart, men også ses med mere udbredte hudforandringer eller være associeret med ekstrakutane manifestationer som led i mere komplekse syndromer. Arvelig PPK er en relativt almindeligt forekommende hudsygdom. Traditionelt har man klassificeret arvelig PPK i diffus, fokal og punktat type [3]. Yderligere underinddeling kan gøres på baggrund af morfologi, lokalisation, debut, lys- og elektronmikroskopiske fund, arvegang samt evt. biokemiske defekter og ekstrakutane manifestationer.

Variation i den kliniske præsentationsform (fænotypen), overlap af forskellige tilstande, publikation af mange enkelttilfælde og brug af eponymer betyder, at klassifikationen af hereditær PPK er kompliceret, og det kan være vanskeligt at få overblik over emnet [1]. I de seneste to årtier er der sket en stor molekylærgenetisk udvikling, hvorved mange genetiske defekter bag hereditær PPK er kortlagt. Dette har givet ny indsigt i de biologiske mekanismer, som finder sted i den palmoplantare hud. De involverede gener koder for forskellige proteiner, som blandt andet har betydning for epidermal differentiering og dannelsen af cornified envelope. Afhængig af vævsfordelingen af disse proteiner og lokalisation af mutationer i generne, der er knyttet hertil, kan det kliniske spektrum af arvelig PPK variere fra isoleret PPK til komplekse tilstande med associeret høretab, øjensygdom, tandanomalier, mental retardering, kardiale komplikationer eller maligne tumorer [1, 4]. Kendskab til de genetiske forhold har ført til, at tilstande, som man tidligere betragtede som forskellige sygdomsenheder, har vist sig at være identiske (f.eks. PPK Vörner og PPK Unna-Thost), og omvendt kan defekter i samme gen være årsag til forskellige syndromer [3-5]. Man har derfor foreslået, at fremtidig klassifikation af PPK bør baseres på et molekylærgenetisk grundlag, hvilket vil muliggøre en mere præcis diagnostik. Arvelig PPK er katalogiseret i Online Mendelian Inheritance in Man-databasen med et unikt referencenummer forudgået af #, hvis den molekylærgenetiske baggrund er kendt [6].

Vi vil i det følgende give en oversigt over forskellige former for arvelig PPK (Tabel 1 og Tabel 2)
og den nuværende molekylærgenetiske viden på
området.

DIFFUS PALMOPLANTAR KERATODERMI

Vörner-Unna-Thost er en arvelig epidermolytisk PPK, der debuterer i den tidlige barnealder og viser sig ved isoleret, diffus og gullig hyperkeratose af den palmoplantare hud [1, 7]. Hudforandringerne er skarpt afgrænset til normal hud med en erytematøs randzone (Figur 1). Tidligere skelnede man klinisk og histopatologisk mellem Vörnertypen, som histopatologisk var epidermolytisk, og Unna-Thost-typen, som var nonepidermolytisk [7]. Ved efterundersøgelse af familiemedlemmer med Unna-Thost-typen kunne man dog også påvise epidermolyse [8, 9], ligesom man i nyere genetiske undersøgelser har dokumenteret, at de to sygdomme har samme molekylærgenetiske baggrund og bør betragtes som samme sygdomsenhed [10].

Greithers syndrom er kendetegnet ved diffus transgredient PPK, hvor keratodermien breder sig til hånd- og fodrygge og ligeledes accentueres over akillessenen [11]. PPK kan være beskeden. Ofte findes der rødme og hyperkeratoser på albuerne og knæene. Der ses en rød randzone omkring hudforandringerne, ligesom mange patienter har samtidig hyperhidrose [12]. Sygdommen debuterer efter andet leveår og forværres i barnealderen med en tendens til spontan bedring fra 40-60-årsalderen [17]. Gamborg Nielsen-PPK er karakteriseret ved mutilerende keratodermi (konstriktionsbånd på fingre og tæer, hvilket medfører autoamputation) og knuckle pads dorsalt over fingerleddene [13]. Olmsteds syndrom er en sjælden, alvorlig mutilerende transgredient PPK med fleksionsdeformitet af fingrene. Der ses negleforandringer og cirkumoral hyperkeratose [14]. Mal de Meleda er en sjælden recessiv PPK, der viser sig tidligt efter fødslen og foruden palmoplantar hud gradvist involverer huden dorsalt på hænder og fødder. Den voksagtige røde hud har ofte hyperhidrose, ildelugtende maceration og komplicerende svampeinfektion [13]. Der kan ses knuckle pads, negleforandringer, brakydaktyli og perioral rødme [1, 17].

FOKAL PALMOPLANTAR KERATODERMI

Fokal PPK, også betegnet Wachters keratodermi, viser sig ved hyperkeratotiske forandringer, der er begrænset til trykbelastede områder på hænderne og fødderne. De palmare forandringer kan være nummulate eller lineære, mens forandringerne på fødderne har nummulat udseende [13, 16]. Hudlæsionerne på fødderne kan være smertefulde.

Brünauer-Fohs-Siemens striate keratodermi debuterer omkring puberteten og viser sig klassisk ved longitudinel hyperkeratose langs fleksorsiden af fingrene og i håndfladerne [1, 4, 17]. Akrokeratoelastoi-
dose er en tilstand med bløde og flade papler lateralt på hænderne og fødderne [1, 2, 13]. Tilstanden debuterer typisk i ungdomsårene.

PUNKTAT PALMOPLANTAR KERATODERMI

Buschke-Fischer-Brauer-punktatkeratodermi er en PPK med multiple millimeterstore forhornede papler, som efterlader et krater ved forsøg på fjernelse [13, 17]. Hudforandringerne udvikles typisk først i voksenalderen (2.-3. årti). Der beskrives en mulig overhyppighed af lymfomer og cancer i tarm, pancreas, nyrer og bryst [1]. Porokeratosis punctata palmaris et plantaris er en tilstand med 1-2 mm store spidse hyperkeratoser, som opstår i voksenalderen. Betegnelsen er fejlagtig, da tilstanden adskiller sig klinisk og histopatologisk fra gruppen af porokeratoser. Der er øget risiko for cancer og nyresygdomme [1].

EKTODERMAL DYSPLASI MED
PALMOPLANTAR KERATODERMI

Ved ektodermal dysplasi er mere end én ektodermal struktur (hud, svedkirtler, hår, negle og tænder) involveret. Pachyonychia congenita (PC) er karakteriseret ved misfarvede og dystrofisk fortykkede negle og viser sig allerede i de første levemåneder [3, 13].
Herudover ses fokal PPK ofte med hyperhidrose og
hyperkeratoser på knæ og albuer. Der skelnes mel-
lem Jadassohn-Lewandowskys syndrom (PC-type 1) og Jackson-Lawlers syndrom (PC-type 2). Begge er kendetegnet ved de omtalte hud- og negleforandringer, men ved PC-type 1 ses der follikulære keratoser samt oral og laryngeal leukokeratose, hvor sidstnævnte kan give hæshed. Ved PC-type 2 ses der epidermale cyster og tandanlæg ved fødslen [1]. Cloustons syndrom er karakteriseret ved diffus PPK med accentuering på fødderne, dystrofi af neglene og hypotrikose [13].

ANDRE TYPER PALMOPLANTAR KERATODERMI MED ASSOCIEREDE EKSTRAKUTANE MANIFESTATIONER

Der er beskrevet talrige ekstrakutane sygdomsmanifestationer associeret til PPK, f.eks. klinodaktyli, neurologiske symptomer inkl. døvhed, gingival hyperkeratose, akrocyanose og sklerodaktyli [17].

Vohwinkels syndrom viser sig ved mutilerende transgredient, brostensagtig PPK med pseudoainhum (konstriktionsbånd) omkring fingrene [1, 2]. Der ses karakteristiske søstjernelignende hyperkeratoser dorsalt på hænderne og fødderne, hvilket nærmest er patognomonisk for sygdommen. Herudover ses der sensorineuralt høretab og evt. alopeci samt neurologiske abnormiteter. Howel-Evans’ syndrom er en særlig type fokal PPK, som udvikles i løbet af ungdomsårene eller den tidlige voksenalder og er kraftigt associeret med øsofaguscancer (hos op til 90%) [1, 2, 24]. Papillon-Léfèvres syndrom er en sjælden sygdom, som viser sig fra barnealderen med diffus transgredient PPK og svær periodontitis med tab af tænder [13].

Richner-Hanharts syndrom viser sig ved triaden smertefuld PPK, keratitis med fotofobi og varierende mental retardering [1, 26]. Sygdommen skyldes arvelig mangel på hepatisk tyrosinaminotransferase og kan bedres ved indtagelse af tyrosin- og fenylalaninfattig diæt. Okulokutan tyrosinæmi er nok den eneste arvelige PPK, som i princippet kan helbredes. Den udviklede mentale retardering er imidlertid irreversibel.

DISKUSSION

En grundig anamnese med familiære dispositioner, udarbejdelse af et stamtræ og klinisk undersøgelse er en vigtig forudsætning for korrekt diagnostik af hereditær PPK. De mange varianter af PPK og den fænotypiske variation betyder, at en klinisk diagnose kan være vanskelig at stille. Histologisk undersøgelse har været anvendt som diagnostisk redskab, men det er i virkeligheden kun få typer af PPK, som udviser karakteristiske forandringer, såsom epidermolytisk hyperkeratose ved Vörner-Unna-Thost-type eller suprabasal akantolyse ved striat PPK.

Elektronmikroskopiske fund kan være relativt specifikke ved nogle få varianter, f.eks. okulokutan tyrosinæmi [27]. Dette betyder, at hudbiopsi har en begrænset betydning i udredning og diagnostik og ofte kun kan være vejledende [1, 7, 9, 13].

Genetisk udredning er til gengæld blevet tiltagende central og har muliggjort en mere akkurat diagnose for et stigende antal PPK-typer (Tabel 1 og Tabel 2). Mutationer i forskellige typer keratingener er impliceret i PPK [1, 2]. Keratiner er vigtige strukturelle proteiner i keratinocytter. Mutationer i gener som loricrin (LOR), desmoglein 1 (DSG1), desmoplakin (DSP), junction plakoglobin (JUP), plakophilin 1 (PKP1), POMP, WNT10A og SLURP1, som koder for proteiner, der er af betydning for blandt andet cornified envelope, desmosomer samt udvikling og differentiering af keratinocytter er andre årsager til PPK [1, 2, 19, 23, 28]. Ligeledes kan mutationer i gener, som koder for konneksiner, der indgår i gap junctions i hud og cochlea, forstyrre den intercellulære kommunikation og forårsage PPK [1]. Ved Papillon-Léfèvres og Haim-Munks syndrom er der mutation i
cathepsin C-genet (CTSC), som koder for en lysosomal protease [1, 5]. I 2012 påviste man mutationer i
RHBDF2, som baggrund for Howel-Evans’ syndrom [25], hvor sygdomsfremkaldende mutationer medfører dysregulering af epidermal vækstfaktorreceptor og derved øget vækstpotentiale. Samme år publiceredes beretninge om mutationer i AAGAB som baggrund for Buschke-Fischer-Brauers punktatkerato
dermi [18]. En kinesisk familie med punktatkeratodermi havde mutation i COL14A1 [6].

En præcis diagnose af PPK er vigtig, hvis lægen fyldestgørende skal kunne håndtere de forskellige aspekter, som er obligatoriske ved varetagelse af patienter med en genetisk lidelse. Dette omfatter blandt andet formidling af sygdommens natur og arvegang til patienten, systematisk udredning og opfølgning mhp. tidlig diagnostik af associerede og komplicerende tilstande. Behandlingen af PPK er primært symptomatisk, og basisbehandlingen består af fedtcreme og keratolytiske midler med indhold af karbamid, salicyl, mælkesyre og/eller propylenglycol
[1, 3]. Lokale retinoider eller calcipotriol kan også anvendes.

Badbehandling med klid eller bagepulver (natriumbikarbonat) kan blødgøre hyperkeratoserne. PPK kan kompliceres af corynebakterie- eller svampeinfektion, hyperhidrose og smertefulde fissurer, som kræver særskilt behandling. Ved fokal PPK med velafgrænsede hyperkeratotiske plaques kan regelmæssig nedfiling og beskæring hos en fodterapeut være gavnlig. Systemisk behandling af PPK med retinoider udføres af hudlæger, men effekten og bivirkningsprofilen er varierende [1, 3, 17]. Det forventes, at den mere præcise molekylærgenetiske diagnostik vil ændre på behandlingen af patienter med PPK og måske åbne mulighed for genterapi, hvilket allerede afprøves til behandling af pachyonychia congenita, hvor man indsprøjter short-interfering RNA i hudlæsionerne for at modvirke, at det muterede gen kommer til udtryk [30]. Genetisk test giver mulighed for eksakt diagnostik og risikovurdering, ligesom patienter med hereditær PPK, hvor en sygdomsdisponerende mutation er påvist, kan tilbydes prænatal diagnostik. Ønskes prænatal diagnostik, bør patienten derfor henvises til genetisk rådgivning i god tid. Ved alvorlige associerede tilstande som kræft eller hjertesygdom bør der tilbydes et skræddersyet kontrolprogram. Vi forudser, at det inden for overskuelig fremtid vil blive muligt at få en samlet molekylærgenetisk udredningspakke for mutationer i de kendte gener, der er knyttet til PPK.

Korrespondance: Shailajah Kamaleswaran, Klinisk Genetisk Afdeling,
Aalborg Universitetshospital, Ladegårdsgade 5, 9000 Aalborg.
E-mail: shailajah@hotmail.com

Antaget: 17. oktober 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 10. februar 2014.

Interessekonflikter:

Summary

Hereditary palmoplantar keratoderma – a focus on clinical and molecular genetic aspects

Hereditary palmoplantar keratoderma comprises a heterogenous group of genodermatoses. The clinical spectrum of palmoplantar keratoderma can range from pure skin thickening, restricted to palmoplantar skin to complex conditions with dental anomalies, eye symptoms, deafness, cardiac disease and cancer. The classification of hereditary palmoplantar keratoderma has been complicated. In recent years the molecular genetic background has been clarified for an increasing number of palmoplantar keratodermas, which makes it possible to make a more accurate diagnosis.

Referencer

Litteratur

  1. Braun-Falco M. Hereditary palmoplantar keratodermas. J Dtsch Dermatol Ges 2009;7:971-84.

  2. Itin PH, Fistarol SK. Palmoplantar keratodermas. Clin Dermatol 2005;23:15-22.

  3. Ratnavel RC, Griffiths WA. The inherited palmoplantar keratodermas. Br J
    Dermatol 1997;137:485-90.

  4. Kelsell DP, Stevens HP. The palmoplantar keratodermas: much more than
    palms and soles. Mol Med Today 1999;5:107-13.

  5. Kimyai-Asadi A, Kotcher LB, Jih MH. The molecular basis of hereditary palmoplantar keratodermas. J Am Acad Dermatol 2002;47:327-43.

  6. www.ncbi.nlm.nih.gov/omim (26. sep 2013).

  7. Hamm H, Happle R, Butterfass T et al. Epidermolytic palmoplantar keratoderma of Vörner: is it the most frequent type of hereditary palmoplantar keratoderma? Dermatologica 1988;177:138-45.

  8. Küster W, Becker A. Indication for the identity of palmoplantar keratoderma type Unna-Thost with type Vörner. Acta Derm Venereol 1992;72:120-2.

  9. Küster W, Reis A, Hennies HC. Epidermolytic palmoplantar keratoderma of Vörner: re-evaluation of Vörner’s orginal family and identification of a novel keratin 9 mutation. Arch Dermatol Res 2002;294:268-72.

  10. Reis A, Hennies HC, Langbein L et al. Keratin 9 gene mutations in epidermolytic palmoplantar keratoderma (EPPK). Nat Genet 1994;6:174-9.

  11. Greither A. Keratosis extremitatum hereditaria progrediens mit dominantem erbgang. Hautarzt 1952;3:198-203.

  12. Flückiger R, Itin PH. Keratosis extremitatum (Greither‘s disease): clinical features, histology, ultrastructure. Dermatology 1993;187:309-11.

  13. Lucker GP, van de Kerkhof PC, Steijlen PM. The hereditary palmoplantar keratoses: an updated review and classification. Br J Dermatol 1994;131:1-14.

  14. Mevorah B, Goldberg I, Sprecher E et al. Olmsted syndrome: mutilating palmoplantar keratoderma with periorificial keratotic plaques. J Am Acad Dermatol 2005;53:S266-72.

  15. Lin Z, Chen Q, Lee M et al. Exome sequencing reveals mutations in TRPV3 as a cause of Olmsted syndrome. Am J Hum Genet 2012;90:558-64.

  16. Wachters DH, Frensdorf EL, Hausman R et al. Keratosis palmoplantaris nummularis (“hereditary painful callosities”). J Am Acad Dermatol 1983;9:204-9.

  17. Itin PH, Lautenschlager S. Palmoplantar keratoderma and associated syndromes. Semin Dermatol 1995;14:152-61.

  18. Giehl KA, Eckstein GN, Pasternack SM et al. Nonsense mutations in AAGAB cause punctate palmoplantar keratoderma type Buschke-Fischer-Brauer. Am J Hum Genet 2012;91:754-9.

  19. van Steensel MA. Recessive palmoplantar keratodermas: a tale of wings, hands, hair and cancer. G Ital Dermatol Venereol 2010;145:763-70.

  20. Bohring A, Stamm T, Spaich C et al. WNT10A mutations are a frequent cause of a broad spectrum of ectodermal dysplasias with sex-biased manifestation pattern in heterozygotes. Am J Hum Genet 2009;85:97-105.

  21. Bygum A, Betz RC, Kragballe K et al. KID syndrome: report of a Scandinavian patient with connexin-26 gene mutation. Acta Derm Venereol 2005;85:152-5.

  22. Carvajal-Huerta L. Epidermolytic palmoplantar keratoderma with woolly hair and dilated cardiomyopathy. J Am Acad Dermatol 1998;39:418-21.

  23. Norgett EE, Hatsell SJ, Carvajal-Huerta L et al. Recessive mutation in desmoplakin disrupts desmoplakin-intermediate filament interactions and causes
    dilated cardiomyopathy, woolly hair and keratoderma. Hum Mol Genet 2000;9:2761-6.

  24. Howel-Evans W, McConnell RB, Clarke CA et al. Carcinoma of the oesophagus with keratosis palmaris et plantaris (tylosis). Q J Med 1958;27:413-29.

  25. Blaydon DC, Etheridge SL, Risk JM et al. RHBDF2 mutations are associated with tylosis, a familial esophageal cancer syndrome. Am J Hum Genet 2012;90:
    340-6.

  26. Bygum A, Brandrup F, Gade EF et al. To tilfælde af Richner-Hanharts syndrome (okulokutan tyrosinæmi). Ugeskr Læger 2008;170:655.

  27. Shimizu N, Ito M, Ito K et al. Richner-Hanhart’s syndrome. Arch Dermatol 1990;126:1342-6.

  28. Dahlqvist J, Klar J, Tiwari N et al. A single-nucleotide deletion in the POMP 5´ UTR causes a transcriptional switch and altered epidermal proteasome distribution in KLICK genodermatosis. Am J Hum Genet 2010;86:596-603.

  29. Vahlquist A, Pontén F, Pettersson A. Keratosis linearis with ichthyosis congenita and sclerosing keratoderma (KLICK-syndrome): a rare, autosomal recessive disorder of keratohyaline formation? Acta Derm Venereol 1997;77:225-7.

  30. Kaspar RL, Leachman SA, McLean WH et al. Toward a treatment for pachyonychia congenita: report on the 7th Annual International Pachyonychia Congenita Consortium meeting. J Invest Dermatol 2011;131:1011-4.