Autoimmun pankreatitis

Autoimmun pankreatitis (AIP) er en forholdsvis ny sygdomsenhed. Histologisk er sygdommen præget af lymfoplasmacellulær inflammation og fibrose. Patogenesen er ukendt, men immunologiske mekanismer menes at spille en vigtig rolle. AIP blev første gang beskrevet kasuistisk i 1961 [1]. Viden om sygdommen accelererede i 1995, da Yoshida et al gennemgik ti tilfælde af kronisk pankreatitis publiceret siden 1961. De havde alle formodet autoimmun genese, og efterfølgende blev sygdommen kaldt for AIP [2]. Sidenhen er der kommet stadig mere viden om sygdommen. Der er på verdensplan udformet flere forskellige rekommandationer angående udredning og behandling. Med det formål at ensrette udredningen af AIP udarbejdede et internationalt ekspertpanel i 2010 »International Consensus Diagnostic Criteria for Autoimmune Pancreatitis« (ICDC for AIP) [3]. I et nyligt publiceret dansk studie har man fundet en incidens på fire tilfælde pr. år i Region Syddanmark (1,2 mio. indbyggere) og en prævalens på 2,5 pr. 100.000 indbyggere [4].

Formålet med denne artikel er at udbrede kendskabet til AIP, der er en sjælden sygdom, som præoperativt kan være svær at skelne fra pancreascancer.

TO UNDERTYPER AF AUTOIMMUN PANKREATITIS

AIP kendetegnes ved karakteristiske inflammatoriske og fibrotiske forandringer i enten hele pancreas eller som fokale eller multifokale forandringer. Derved kan evt. forsnævring af pancreas- og galdegangene opstå [5]. Resultater af studier tyder på, at der med tiden kan udvikles forkalkninger i pancreasgangene og funktionstab i pancreas [6, 7].

Der findes to typer af AIP. Type 1-AIP er en manifestation af den systemiske sygdom immunglobulin G4-relateret sygdom (IgG4-RS) med karakteristiske forandringer i flere forskellige organer. Type 2-AIP er en lokal sygdom, hvor forandringerne kun opstår i pancreas. Flere mænd end kvinder får type 1-AIP, og patienterne er ældre end patienterne med type 2-AIP. Patienter med type 1-AIP får hyppigere recidiv og har til tider manifestationer i andre organer. Endelig findes der forskelle i histologi og serologi [8-10] (Tabel 1).

HISTOPATOLOGISKE FUND

Ved AIP opstår der flere histopatologiske forandringer: 1) periduktale lymfoplasmacellulære infiltrater – infiltration af lymfocytter og plasmaceller især periduktalt, 2) diffus lymfoplasmacellulær inflammation – en kraftig infiltration af lymfocytter og plasmaceller i vævet, 3) obliterativ flebitis – inflammation af lymfocytter og plasmaceller i venoler og veneforgreninger, hvilket medfører stenosering og senere fibrøs obliteration af karrene, 4) storiform fibrose – cellerig fibrose, der indeholder myofibroblaster, lymfocytter og plasmaceller arrangeret i en møllehjulsagtig konfiguration, 5) IgG4-positive plasmaceller – øget antal IgG4-positive plasmaceller og 6) granulocytære epiteliale læsioner (GEL) – infiltration af neutrofile granulocytter ind i lumen af inter- og intralobulære dukter samt infiltration af neutrofile granulocytter imellem cellerne i acini [3, 11, 12].

Type 1- og type 2-AIP deler flere af de ovenfor beskrevne karakteristika. Dog har patienterne med type 1-AIP ikke GEL, og patienterne med type 2-AIP har sjældent mange IgG4-positive plasmaceller [8, 10] (Tabel 1). Histopatologien er den eneste modalitet, som diagnostisk kan stå alene, og her kræves det for type 1-AIP tilstedeværelse af mindst ti IgG4-positive plasmaceller pr. high power field og tre af de ovennævnte karakteristika. For type 2-AIP skal tilstedeværelse af GEL påvises [3]. Materiale til histopatologisk undersøgelse opnås under operation eller ved præoperativ grovnålsbiopsi [4].

SEROLOGISKE FUND

I de diagnostiske kriterier for type 1-AIP indgår forhøjet niveau af plasma IgG4. IgG4 er en af de fire IgG-subklasser. Hos normalbefolkningen udgør det 3-6% af det totale IgG og er oftest mindre end 1,4 g/l [13].

Det er påvist, at den bedste specificitet og positive prædiktive værdi opnås ved IgG4-niveauer > 2 × normalværdien, da IgG4-forhøjelse også kan ses hos patienter uden AIP, bl.a. patienter med pancreascancer [13]. I et dansk studie fra Region Syddanmark fandt man, at 44% af patienterne med type 1-AIP havde signifikant forhøjede IgG4-værdier, mens ingen af patienterne med type 2-AIP havde forhøjet S-IgG4-niveau [4] (Tabel 1).

Få andre sygdomme manifesterer sig med forhøjet S-IgG4-niveau, nemlig pemfigo vulgaris, visse parasitære infektioner og IgG4-RS uden forandringer i pancreas [14, 15].

Andre serologiske markører, såsom antiplasminogenbindende peptidantistof, har tidligere været brugt for at understøtte diagnosen AIP [16], men har ingen plads i diagnosticeringen på nuværende tidspunkt [17, 18].

BILLEDDIAGNOSTISKE FUND

Ved billeddiagnostik ses der hos 40-60% af patienterne typiske forandringer, som karakteriseres af diffus forstørrelse af hele pancreas og forsinket opladning. Dette kaldes også en pølseformet pancreas (Figur 1). Hos 12-40% ses der endvidere en kapsellignende afgrænsning mod det omkringliggende væv – en halo. Atypiske forandringer ses hos 30-40% og kan være enten fokale eller multifokale. Oftest er disse forandringer lokaliseret til caput pancreatis og kan til tider være svære at differentiere fra pancreascancer. Endelig vil der være karakteristisk opladning i de forskellige faser. Ovenstående kan visualiseres ved CT, MR-skanning og PET [5, 19, 20]. UL-skanning af abdomen er mindre specifik, men kan dog bruges til påvisning af en hypoekkoisk diffus forstørret pancreas [5].

Ved AIP ses karakteristiske forandringer ved pan-kreatografi. Dette kan vises enten ved MR-kolangiopankreatografi eller endoskopi, se senere. Karakteristisk er en stenose, der er længere end en tredjedel af ductus pancreaticus, eller multiple stenoser uden eller med minimal dilatation proksimalt herfor [3, 5, 19].

Det er ikke muligt billeddiagnostisk at differentiere mellem type 1- og type 2-AIP [5].

ENDOSKOPI OG BIOPSI

Endoskopisk retrograd pankreatografi (ERP) bruges især i tilfælde, hvor billeddiagnostik viser atypiske forandringer eller typiske forandringer hos seronegative patienter uden tegn til sygdom i andre organer [3, 21]. ERP kan være forbundet med en risiko for post-ERP akut pankreatitis [22], om end den kliniske betydning heraf hos denne patientgruppe synes at være marginal [4]. Hvis der er behov for aflastning af galdegangene, kan endoskopisk retrograd kolangiografi (ERC) med anlæggelse af aflastende stent være indiceret. Ved ERC visualiserer man endvidere forandringer, der i de øvre galdegange kan tyde på IgG4-RS [18, 4].

Med endoskopisk ultralydskanning (EUS) kan man differentiere mellem AIP og pancreascancer via et specifikt udviklet scoringssystem [23]. Systemet har også vist sig at være anvendeligt under danske forhold [4]. Derudover kan EUS, afhængigt af forandringens placering, anvendes til finnålsaspiration (FNA) eller grovnålsbiopsi [11, 19, 22].

FNA og cytologi er ikke anvendelige, da diagnosen bygger på histologien. Enkelte har undersøgt brugen af FNA til histologiske undersøgelse, men sensitiviteten opgives at være så lav som 43% [24]. Ved grovnålsbiopsi kan sensitiviteten øges til 76%, hvilket er påvist i et dansk studie med 44 patienter, hvoraf 34 fik foretaget biopsien perkutant [11].

KLINISKE FUND OG SYMPTOMER

AIP har ikke et specifikt symptombillede. For type 1-AIP ser det ud som om, at der findes en akut og en kronisk fase [9]. Begge typer kan debutere med ikterus, mavesmerter, forhøjet amylase- og levergaldetal, steatorré og forhøjet blodsukker [8, 9]. Type 1-AIP debuterer oftest med ikterus. Type 2-AIP debuterer med såvel ikterus som tegn til akut pankreatitis [9].

DIAGNOSE

I henhold til ICDC bygger diagnosen på fem modaliteter: histologi, serologi, billeddiagnostik evt. ERP samt involvering af andre organer og respons på steroidbehandling. Diagnosen opnås ved en kombination af flere modaliteter med karakteristiske forandringer eller forandringer, der tyder på AIP [3]. I et dansk studie har man fundet, at 44% af patienterne med type 1-AIP kunne diagnosticeres uden biopsi [4]. Derimod krævede type 2-AIP histologisk verificering [17]. I enkelte tilfælde kan der fortsat være mistanke om AIP, selvom der ikke er overbevisende positive fund. Da kan man forsøge med steroidbehandling. Pancreascancer skal dog forinden være udelukket med biopsi [9].

DIFFERENTIALDIAGNOSER OG ASSOCIATION TIL
ANDRE AUTOIMMUNE SYGDOMME

Den vigtigste differentialdiagnose er pancreascancer. Især den atypiske form for AIP med fokale forandringer kan være svær at skelne fra pancreascancer [17]. I et stort amerikansk, retrospektivt studie fandt man 37 tilfælde af AIP postoperativt hos 1.648 patienter. Den præoperative diagnose var i 53% af tilfældene pancreascancer, i 38% periampullær cancer og i 9% kolangiokarcinom. På baggrund af præoperative fund havde man ikke hos nogen af patienterne mistanke om AIP [25]. Det er anslået, at 5% af alle pancreasresektioner skyldes AIP [25, 26].

Ved hjælp af ICDC-kriterierne kan man i langt de fleste tilfælde skelne AIP fra pancreascancer. Da AIP er meget sjælden, bør patienten, hvis kriterierne ikke er opfyldt, eller man af anden årsag er i tvivl om diagnosen, anses for at have pancreascancer [3, 4, 18].

Type 1-AIP er en del af IgG4-RS, som kan identificeres i mange ekstrapankreatiske organer; hyppigst i galdegangene, men også i gl. submandibularis, gll. lacrimales, gl. thyroidea, retroperitoneum, pleura, lunger, hilære lymfeknuder, mammae, nyrer og uretere [27].
I et japansk studie undersøgte man 64 patienter med type 1-AIP for IgG4-RS i fem andre organer. Studiet viste, at 31,3% havde én ekstrapankreatisk manifestation, og 9,4% havde fire ekstrapankreatiske manifestationer [28]. Det er endvidere påvist, at op mod 25% af patienterne med type 2-AIP har inflammatorisk tarmsygdom, oftest colitis ulcerosa [8].

BEHANDLING

Førstevalg til behandling er steroid. Baggrunden herfor er bl.a. et internationalt multicenterstudie fra 2012, hvori der indgik 1.068 patienter med AIP (978 med type 1-AIP og 86 med type 2-AIP). 99% af patienterne med type 1-AIP og 92% af patienterne med type 2-AIP var i remission efter endt behandling. Man fandt recidiv hos 31% af patienterne med type 1-AIP og 9% af patienterne med type 2-AIP [29].

Der findes mange forskellige holdninger til den initiale dosis, nedtrapning og evt. vedligeholdelsesbehandling. Fra international side er man dog enige om en startdosis på 0,6-1 mg/kg/dag [9]. Bedring af symptomerne samt de serologiske og radiologiske forandringer kan forventes i løbet af 2-3 uger [5, 13].

Ved recidiv kan man vælge at gentage steroidbehandlingen evt. med lav vedligeholdelsesdosis eller ved at supplere steroid med immunmodulerende behandling f.eks. azathioprin [9, 30]. Behandlingseffekten bedres formentlig ikke ved tillæg af azathioprin, men en steroidbesparende effekt kan opnås [30]. Der findes ingen større studier, hvor man har undladt brug af steroid og kun benyttet immunmodulerende behandling.

I små studier har rituximab også vist god effekt og få bivirkninger. Det vil dog ikke være førstevalg [30].

FORLØB

Man har tidligere antaget, at AIP ikke var en progressiv sygdom, men nyere studier har vist, at en mindre andel af patienterne med AIP debuterer med kronisk pankreatitis, og at en lille andel af patienterne med kronisk pankreatitis har AIP [6, 7]. Flere har fundet, at patienter med AIP med årene kan få forkalkninger samt endokrin og eksokrin pancreasinsufficiens [6]. Alle studier er dog retrospektive, og yderligere undersøgelser er ønskværdige.

Der er ikke påvist øget risiko for cancer hos patienter med AIP, og også her er yderligere forskning nødvendig [30].

KONKLUSION

AIP er en sjælden, formentlig immunologisk betinget, inflammatorisk sygdom. Type 1-AIP er en del af en systemisk sygdom, hvor IgG4 er positiv i serum og/eller pancreasvæv, hvorimod IgG4 er negativ i serum og kun lokaliseret i pancreas ved type 2-AIP. AIP diagnosticeres derudover ud fra karakteristiske histologiske for-
andringer, specifikke radiologiske forandringer i pancreas, evt. sygdom i andre organer og steroidrespons. Pancreascancer er den vigtigste differentialdiagnose, og fejldiagnosticering kan derfor have fatale konsekvenser for den enkelte patient.

Korrespondance: Eva Fjordside. E-mail: eva.lund.fjordside@regionh.dk

Antaget: 21. oktober 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. december 2015

Interessekonflikter: