Autosomal dominant inherited dementia - clinical and molecular genetic aspects

Afhandlingen udgår fra Hukommelsesklinikken, Neurologisk Klinik på Rigshospitalet, i samarbejde med Molekylærgenetisk Laboratorium, Klinisk Genetisk Afdeling, Rigshospitalet, og Sektion for Neurogenetik, Institut for Cellulær og Molekylær Medicin (ICMM), Panum Instituttet.

Hyppige demenssygdomme, herunder Alzheimers sygdom (AD) og frontotemporal demens (FTD), er oftest sporadisk forekommende, men findes også som sjældne arvelige varianter. Arvegangen er autosomal dominant med høj penetrans, og tidlig debut af symptomer er desuden karakteristisk.

Sygdommene er genetisk heterogene. Til dato er tre gener for autosomal dominant nedarvet AD identificeret: APP, PSEN1 og PSEN2, og mutationer i to forskellige gener lokaliseret på kromosom 17, MAPT og PGRN , kan forårsage autosomal dominant nedarvet FTD. Patogene mutationer i ovennævnte gener forårsager abnorm aggregering og aflejring af proteiner, hvilket fører til dannelse af de neuropatologiske læsioner, som er karakteristiske for sygdommene.

Kliniske og genetiske undersøgelser af familier med arvelig demens har ikke tidligere været foretaget med afsæt i populationen i en dansk demensudredningsenhed. Dette studium er baseret på kliniske og molekylærgenetiske undersøgelser af 90 tilfælde af formodet arvelig AD eller FTD.

Formålet med projektet var at karakterisere mutationsspektret og beskrive genotype-fænotype-relationer i familier med arvelige demenssygdomme. Identifikation af nye mutationer og atypiske genotype-fænotype sammenhænge kan bidrage til at kortlægge sygdommene yderligere.

DNA fra 90 index cases blev screenet for sygdomsfremkaldende mutationer i de kendte gener med sekventering, DHPLC- og MLPA-teknikker, og syv formodet sygdomsfremkaldende mutationer blev identificeret (2 PSEN1, 1 PSEN2, 1 APP, 1 MAPT og 2 PGRN ). Desuden identificerede vi en ny gren af den tidligere beskrevne danske FTD-3-familie med en sjælden mutation i CHMP2B .

Cellebiologiske og biokemiske metoder blev anvendt til funktionelle studier, baseret på den kendte effekt patogene mutationer har på APP -nedbrydning. Formålet var at afdække, om en ikke tidligere beskrevet mutation i PSEN2 (V393M) funktionelt kan karakteriseres som en sjælden normal variant eller en sygdomsfremkaldende mutation. Det var ikke muligt at påvise en patogen effekt af V393M-mutationen. Det er af afgørende betydning for den genetiske rådgivning af familier med arvelige demenssygdomme at være i stand til at vurdere og karakterisere effekten af nye mutationer.

Kliniske, neuropsykologiske, billeddiagnostiske og neuropatologiske undersøgelser blev foretaget i familier med andre patogene mutationer, og usædvanlige genotype-fænotype-sammenhænge blev karakteriseret og sammenlignet med tidligere beskrevne familier.

Øget viden om kliniske og molekylære aspekter af arvelige demenssygdomme kan forbedre den genetiske rådgivning og diagnostik - og kan ultimativt bidrage til udviklingen af effektiv behandling af både arvelige og sporadiske varianter af demenssygdomme.