Behandling af benzodiazepinresistente alkoholabstinenssymptomer

Alkoholabstinenstilstande kan ubehandlet føre til svær sygdom og potentielt være fatale. En subgruppe af de patienter, som er i behandling for alkoholabstinenssymptomer, har benzodiazepinresistens, en tilstand, der er karakteriseret ved manglende effekt af førstevalgsbehandlingen, benzodiazepiner. Bevidstheden
om benzodiazepinresistens er stigende i takt med, at
viden om implicerede neuroreceptorer og mulige behandlingstilbud øges. Formålet med denne artikel er
at belyse denne patientgruppe og de behandlingsmuligheder, der eksisterer.

ALKOHOLS EFFEKT PÅ CENTRALNERVESYSTEMET

Alkoholafhængighed er kompleks og involverer cerebrale belønningsmekanismer, toleransudvikling og abstinenssymptomer ved ophør. Indtag af alkohol medfører en hæmning af centralnervesystemet ved binding til inhibitoriske γ-aminosmørsyre (GABA_A)-receptorer samt en antagonistisk virkning på excitatoriske glutaminerge N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer [1]. Neurotransmitterstofferne GABA og glutamat bruges af mere end 80% af neuronerne og er blandt de vigtigste i centralnervesystemet [2]. Andre transmittersystemer, herunder endogen opioid, serotonin og dopamin, indgår også. Samlet set er effekten af alkoholindtag anxiolyse, sedation og hæmning af motorisk koordination.

Kronisk eksponering for alkohol reducerer niveauet af endogen GABA og inducerer konfigurationsændringer i GABA_A-receptoren, hvilket nedsætter sensitiviteten for ethanol [3].

Samtidig øges følsomheden for glutamat, og antallet af NMDA-receptorer øges. Denne ligevægt (toleransudvikling) opretholdes, så længe der er alkohol til stede i kroppen; ved nedsat eller ophør med alkoholindtag opstår der neuronal hyperaktivitet, kaldet abstinenssymptomer. Disse opstår timer til dage efter nedsat/ophørt alkoholindtag og består af et spektrum fra mild autonom hyperaktivitet til delirium tremens (DT) (Tabel 1). DT ses hos 5% af patienterne med alkoholabstinenssymptomer, og mortaliteten er på op til 20%, hvis tilstanden ikke behandles. Manifest DT er vanskelig at behandle, men mortaliteten kan med behandling reduceres til under 1% [4, 5].

Gentagne episoder med udvikling af alkoholabstinenssymptomer kan inducere kroniske neuronale
ændringer og dermed medføre progressivt værre ab-
stinenssymptomer med kumuleret neuronal hyperexcitabilitet, hvorved risikoen for kramper og DT øges – et fænomen, der kaldes kindling [6]. Af denne grund samt for at nedbringe morbiditet og mortalitet ved alkohol-abstinenssymptomer er det vigtigt at iværksætte sufficient behandling for hurtigt at opnå symptomkontrol [1, 4, 7, 8].

Patienter med alkoholabstinenssymptomer bliver indlagt og behandlet på en bred vifte af somatiske og psykiatriske afdelinger. 8% af alle hospitalsindlagte patienter, 16% af postoperative patienter og 31% af traumepatienter får alkoholabstinenser, og 8-40% af indlæggelser på intensivafsnit skyldes alkohol [9, 10]. Ovenstående tal stammer ikke fra danske studier,
men fra lande med vestlig kultur, altså lande, der formodentlig er sammenlignelige med Danmark.

BEHANDLING AF ALKOHOLABSTINENSSYMPTOMER

Behandling af akutte alkoholabstinenssymptomer omfatter farmakologisk symptomkontrol, væske- og elektrolytterapi, ernæring og vitaminer.

Benzodiazepiner er førstevalgsbehandling, og der er ikke fundet forskel i effektivitet mellem de forskellige typer [4, 11]. Behandlingen substituerer alkohol ved GABA_A-receptorerne, inducerer sedation og virker antikonvulsivt [12]. Ved milde til moderate tilfælde kan oral administration benyttes, men ved sværere tilfælde foretrækkes i.v. administration pga. hurtigere indsættende virkning [10]. Behandlingen kan administreres efter enten en loading dose-, en fixed dose- eller en symptom triggered-strategi, hvor benzodiazepiner administreres efter symptomgrad vurderet ud fra f.eks. Clinical Institute Withdrawal Assessment of Alcohol Scale, Revised, som bruges internationalt, eller Withdrawal Syndrome Scale, som bruges i Danmark [13]. Fordele og ulemper er beskrevet ved samtlige behandlingsstrategier, uden klar evidens til fordel for nogen af dem, særligt ved tilfælde af DT [10-12]. Trods muligheden for at bruge antidot, flumazenil, kræver brugen af benzodiazepiner i høje doser nøje monitorering pga. risikoen for respiratorisk svigt, aspiration og død – særligt hos leversyge [14, 15].

Adjuverende terapi til benzodiazepiner bruges til kontrol af excessive symptomer, men hindrer ikke progression af abstinenstilstanden, da terapien ikke påvirker GABA_A- eller NMDA-receptorer, og den underliggende patofysiologi dermed ikke behandles [12] (Tabel 2).

BENZODIAZEPINRESISTENS

En subgruppe af patienter med alkoholabstinenssymptomer responderer ikke tilstrækkeligt på stigende doser benzodiazepiner. Disse patienter har benzodiazepinresistente alkoholabstinenssymptomer, og identifikation af denne patientgruppe er vigtig, da de risikerer en forlænget og mere kompliceret indlæggelse med øget risiko for behov for intensiv terapi inkl. intubation og
at skulle behandles for nosokomiel pneumoni [9, 23]. Endvidere har disse patienter øget risiko for at få DT
og benzodiazepinabstinenser [12, 24].

Der er ikke konsensus i publiceret litteratur om kriterierne for benzodiazepinresistens. Hyppigt citeret er behov for benzodiazepinækvivalent på 40 mg diazepam på en time, alternativt over 200 mg diazepam på tre timer ved fortsat abnorme vitalparametre [9, 16, 23]. I en dansk undersøgelse fandt man benzodiazepinresistens hos 9% af patienterne med DT, og i et amerikansk studie fandt man det hos 17% af patienterne med svære alkoholabstinenssymptomer [16, 25].

Mekanismen bag benzodiazepinresistens er endnu ikke fastlagt, men der er fremsat flere forslag. Kronisk eksponering for alkohol inducerer et skift i GABA_A-receptorsubtyper i hjernen, med nedsat ekspression af de benzodiazepinsensitive receptorsubtyper med α1- og α2-subunits og øget ekspression af receptorer med α4- og α6-subunits, der ikke er sensitive for benzodiazepiner [26].

Antallet af GABA-receptorer og disses funktion er endvidere nedsat, og de kan allerede være fuldt saturerede med benzodiazepiner, hvorved yderligere dosisøgning kun har en lille effekt på symptomerne [4, 7, 17]. Endvidere kan den øgede inhibitoriske GABA-tonus via benzodiazepiner være insufficient til at kompensere for den excitatoriske tonus, som primært er faciliteret af NMDA-receptorer, hvilke benzodiazepiner ikke virker på [23].

For at finde alternativer til benzodiazepiner er flere såvel GABA‘erge som non-GABA‘erge lægemidler undersøgt til behandling af alkoholabstinenssymptomer (Tabel 2).

BARBITURATER

Barbiturater virker ligesom ethanol og benzodiazepiner på GABA_A-receptorer og har muligvis en synergistisk effekt med benzodiazepiner, hvorfor de virker benzodiazepinsparende [15]. En kombination af eskalerende doser benzodiazepiner og phenobarbital er påvist at nedbringe behovet for trakeal intubation samt medføre kortere indlæggelsestid på intensivafdeling og færre tilfælde af nosokomiel pneumoni [9]. En lang halveringstid, et snævert terapeutisk interval, risiko for respiratorisk depression og mangel på antidot gør, at behand-
lingen skal monitoreres nøje. Ved behandling af DT er barbiturater påvist at være mere effektive end benzodiazepiner [27].

Propofol

Propofol bruges til induktion og vedligeholdelse af anæstesi samt til sedation på intensivafsnit. Det er hurtigt indsættende og har en kort halveringstid, hvilket muliggør titrering og medfører hurtig opvågning.
Propofol har i modsætning til benzodiazepiner en effekt på både GABA_A (på et andet site end benzodiazepiner) og NMDA-receptorer, hvilket kan være årsagen til bedre kontrol af benzodiazepinrefraktære symptomer [17, 18].

Propofolbrug kræver nøje monitorering af respiration og kredsløb, og der er beskrevet succes med brug af propofol i varierende doser til patienter med benzodiazepinrefraktær DT efter overflytning til intensiv afsnit – både med og uden intubation og mekanisk ventilation [17, 18, 28-30]. Mangel på randomiserede kontrollerede data og bekymring for hypertriglyceridæmi og propofolrelateret infusionssyndrom ved længere
tids propofolinfusion gør dog, at propofol endnu ikke er etableret som fast behandlingsmodalitet, ligesom dosis, sedationsgrad og behandlingsvarighed endnu ikke er fastslået.

Baclofen

Baclofen er en potent GABA_B-receptoragonist, som
bruges til kontrol af spasticitet. Det er tidligere beskrevet til brug ved alkoholabstinenssymptomer, men ikke ved DT. I en kasuistik beskrives brugen af baclofen som monoterapi ved DT, med symptomkontrol inden for ganske få timer.

Forfatterne postulerede, at baclofens effekt på GABA_B-receptorer modvirker den øgede NMDA-aktivering og medførte symptomkontrol. Dette kunne indikere, at ikke kun GABA_A-, men også GABA_B-receptorer indgår i DT’s patofysiologi [19].

Selv om baclofen er veltålt, og effekten er sam-
menlignelig med diazepam, hvormed det potentielt
har en benzodiazepinsparende effekt, mangler der endnu robuste studier, der kan understøtte brugen [20, 21].

Carbamazepin

Carbamazepin er en GABA_A-receptoragonist og virker samtidig antikonvulsivt [14, 22]. Carbamazepin har i studier med behandling af moderate til svære alkoholabstinenssymptomer vist en effekt, der er sammenlignelig med effekten af benzodiazepiner [10, 14, 22]. Foreløbig evidens for stoffets evne til at modvirke abs-tinenskramper og DT er dog sparsom, og grundet et større interaktionspotentiale med andre medikamina bør brugen af carbamazepin til patienter med multiple komorbiditeter ske med forsigtighed [10, 14]. Et eksempel på en behandlingsalgoritme ses i Figur 1. Patienten behandles efter gældende principper med benzodiazepiner. Målet er at genetablere den neuronale inhibition ved at erstatte alkohol med benzodiazepiner.

Effekten revurderes løbende. Adjuvans til kontrol af f.eks. svære sympatiske symptomer eller hallucinationer iværksættes efter behov, dog med potentialet for maskering af progression in mente. Det samlede mål for behandlingen er hurtig kontrol af agitation og normalisering af vitalparametre.

Ved manglende effekt af behandlingen bør man få mistanke om benzodiazepinresistens, og sekundær behandling bør iværksættes. Ved moderate til svære tilfælde, hvor store doser medikamina (f.eks. ved 100 mg diazepamækvivalent benzodiazepin på kort tid, dvs. under to timer) og tæt monitorering er nødvendig, bør overflytning til intensivafsnit overvejes [3]. En given tærskelværdi bør dog udelukkende være vejledende, og patientens kliniske tilstand konfereres med intensiv vagthavende, når indikationen for overflytning overvejes.

Uden validerede kliniske indikatorer for benzodiazepinresistens og formaliserede guidelines for behandling af benzodiazepinresistente abstinenser er det op til klinikeren at afgøre doseringen af benzodiazepiner samt vurdere, hvornår evt. andre medikamina skal tillægges – valget kan afhænge af patientens symptomer eller klinikerens præference [30]. I et amerikansk multicenterstudie af behandlingen af 184 patienter med benzodiazepinresistens (defineret som behov for benzodiazepinækvivalent på 40 mg diazepam på en time) påviste man, at behandlingen omfattede 16 præparater og 74 forskellige medicinkombinationer – i høj grad afgjort af individuelle klinikeres præference [18]. Dette understreger nødvendigheden af flere studier på området.

KONKLUSION

Ny viden om de neuronale og biokemiske processer bag udviklingen af alkoholabstinenstilstande har bragt fokus på fænomenet benzodiazepinresistens. Konsensus om diagnostiske kriterier findes endnu ikke, men man bør få mistanke om tilstanden, når der er behov for eskalerende doser af benzodiazepiner, uden at symp-tomkontrol opnås. Patienter i denne tilstand er i fare for underbehandling af deres abstinenstilstand og har en øget risiko for respirationsdepression, aspiration og død. Behandlingen foregår ofte i samarbejde med intensivafsnit, hvor sekundær terapi i form af enten barbiturater eller propofol kan iværksættes og nøje monitoreres.

Flere præparater giver mulighed for benzodiazepinsparing, og fremtidige studier vil måske vise, at behandling med disse kan påbegyndes tidligt i forløbet mhp. symptomkontrol med reducerede doser benzodiazepiner. Trods den større fokus savnes der fortsat større valideringsstudier og guidelines på området.

Korrespondance: Line Malmer Madsen.
E-mail: line.malmer.madsen@gmail.com

Antaget: 22. april 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. august 2015

Interessekonflikter: