Cancerimmunterapi til behandling af hæmatologisk cancer

Cancerimmunterapi dækker over flere forskellige behandlingsformer, hvor man forsøger at inducere et immunmedieret tumorcelledrab. Monoklonale antistoffer (MoAbs), som f.eks. det cluster of differentiation (CD)20-specifikke antistof rituximab, er længe blevet anvendt til behandling af lymfomer, og effekten af MoAbs afhænger af natural killer (NK)-celler og komplementmedieret tumorcelledrab. Imidlertid har den seneste årrække budt på en lang række nye opdagelser inden for især T-celleimmunologi, hvilket har affødt opdagelsen af en lang række nye cancerimmunterapeutiske modaliteter. Vi ønsker med denne artikel at gøre læserne bekendt med disse nye behandlingsformer og de vigtigste kliniske og prækliniske studier samt give et overblik over mulige fremtidige behandlingsformer inden for immunterapi ved hæmatologisk cancer.

KIMÆRE ANTIGENRECEPTOR T-CELLER

Lymfoide maligniteter

Den største succes for cancerimmunterapi inden for hæmatologien er utvivlsomt kimære antigenreceptor-
T-celler (CAR-T-celler) [1] (Figur 1), der har vist imponerende responser i behandlingen af akut lymfoblastær leukæmi (ALL). Det CD19-specifikke CAR-T-celleprodukt tisagenlecleucel er godkendt af European Medicines Agency (EMA) til behandling af børn og unge med relaps/refraktær (R/R) ALL, efter at et studie med 75 patienter viste en tremånedersremissionsrate på 81% og en median overlevelse (OS) på 19 måneder [2]. Produktet ventes snart godkendt til behandling af voksne. Ligeså er tisagenlecleucel godkendt til behandling af R/R diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) hos voksne.

Et andet CD19-specifikt CAR-T-celleprodukt, axicabtagen ciloleucel, er EMA-godkendt til behandling af R/R-DLBLC, efter at et fase II-studie viste en overall respons-rate (ORR) på 82%, hvoraf 40% fik komplet remission (CR) [3]. CAR-T-celler er testet ved indolente lymfomer, hvor det follikulære lymfom (FL) har vist ORR på 80-100% [4] og ORR på 71% hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) [5]. Ydermere har kombinationen af CAR-T-celler og brutons tyrosinkinasehæmmeren ibrutinib vist synergistisk effekt ved CLL [6].

CD19 udtrykkes sjældent ved myelomatose, men residuale kemoterapiresistente tumorceller i knoglemarven menes at være CD19⁺, og et klinisk forsøg med CD19-specifikke CAR-T-celler givet efter højdosismelphalan med efterfølgende autolog stamcelletransplantation viste også en lille klinisk effekt [7]. B-cell maturation-antigen (BCMA) udtrykkes hyppigt af myelomceller, og i et studie med 21 patienter gav et BCMA-specifikt CAR-T-celleproduktrespons hos 94% af de patienter, der havde fået over 150 mio. CAR-T-celler [8].

Behandling med CAR-T-celler medfører hyppigt svære bivirkninger i form af cytokine release syndrome (CRS), der kan være livstruende, men dog kan behandles effektivt ved brug af interleukin (IL)-6-receptorantistoffet tocilizumab og kortikosteroider [9]. Ved ALL ses graden af CRS at korrelere med tumorbyrden. Neurotoksicitet ses også ofte, men behandles ligeledes effektivt med kortikosteroider. Da forstadier til B-celler udtrykker CD19, er B-celleaplasi en kendt on-target-off-tumour-effekt (OTOTE) ved behandling med CD19-CAR-T-celler.

Myeloide maligniteter

Frygten for OTOTE, hvor CAR-T-cellerne dræber raske celler, har været en hæmsko for udviklingen af klinisk anvendelige CAR-T-celler til behandling af de myeloide neoplasier, akut myeloid leukæmi (AML) og myelodysplastisk syndrom (MDS). Idet tumorcellerne bærer samme overfladeantigener som hæmatopoietiske stamceller, vil eventuel OTOTE resultere i drab af hæmatopoietiske stamceller og føre til knoglemarvsaplasi. Et enkelt CAR-T-celleprodukt, specifikt over for Lewis Y-antigen, der er et oligosakkarid, som ofte udtrykkes ved AML, blev testet hos fire patienter med AML, af hvilke tre havde klinisk respons [10]. For nuværende testes adskillige typer CAR-T-celler ved AML, og især CD123-specifikke CAR-T-celler testes. CAR-T-celler er endnu ikke testet ved de kroniske myeloproliferative neoplasier (MPN).

BISPECIFIC T CELL ENGAGERS

Bispecific T cell engagers (BiTEs) er antistoffer, der er i stand til at binde effektorcellen (T- eller NK-cellen) til tumorcellen og samtidig aktivere effektorcellen (Figur 2). Den af EMA godkendte BiTE, blinatumomab, som er CD3-/CD19-specifik, gav i et studie med 405 patienter med R/R-ALL en median-OS på 7,7 måneder og CR hos 34%. Kontrolgruppen, der fik kemoterapi, havde en median-OS på fire måneder, og kun 12% opnåede CR [11]. Blinatumomab har også vist god effekt hos patienter med refraktær DLBCL, FL og mantle-cellelymfom (MCL) [12]. Ved Hodgkins lymfom (HL) er en CD3-/CD30-specifik BiTE testet, dog med begrænset effekt. BiTEs til myeloide kræftsygdomme er endnu ikke testet i kliniske forsøg, men en CD3-/CD33-specifik BiTE har vist lovende effekt i prækliniske studier [13]. Bivirkninger i form af CRS og neurotoksicitet forekommer også ved behandling med BiTEs, om end forekomst og sværhedsgrad ikke er så markant som ved behandling med CARs.

IMMUNCHECKPOINTHÆMMERE

Lymfoide maligniteter

Behandling med immuncheckpointhæmmere (ICPH) har medført en stor ændring i behandlingsalgoritmen og prognosen for flere solide kræftformer. Virkningsmekanismen beror på en antistofmedieret blokering af immunhæmmende receptorer og deres ligander (Figur 3). Opdagelsen af disse immunhæmmende receptorer og deres ligander medførte for nylig tildelingen af Nobelprisen i Fysiologi eller Medicin til James Allison og Tasuku Honjo. Især programmed death receptor-1-
blokerende antistoffer som nivolumab og pembrolizumab er testet ved flere hæmatologiske sygdomme og har udmærket sig til behandling af R/R-HL. Ud af 243 patienter, der blev behandlet med nivolumab, fik 69% objektivt respons, og 16% opnåede CR [14]. I et fase I-studie af effekten af nivolumab ved flere typer R/R-lymfom blev der hos patienter med DLBCL observeret objektivt respons hos 36% og CR hos 18%. Det samme studie viste også nogen effekt hos patienter med FL, men ingen hos patienter med MCL [15]. Ved CLL har ICPH kun effekt hos patienter, der transformerer fra CLL til DLBCL [16]. ICPH har vist skuffende resultater til behandling af myelomatose, idet nivolumab i et fase I-studie gav stabil sygdom hos 17/27 patienter, men ingen objektive responser [15]. De såkaldte immunmodulerende farmaka (IMiD) som thalidomid, lenalidomid og pomalidomid har imidlertid en stimulerende effekt på T- og NK-celler, og i et fase II-studie gav kombinationen af pembrolizumab, IMiD og lavdosis dexamethason en ORR hos 60% af de i alt 48 inkluderede patienter med R/R-myelomatose [17]. Imidlertid blev to fase III-studier, hvor pembrolizumab blev kombineret med enten lenalidomid eller pomalidomid og dexamethason, stoppet pga. overdødelighed i pembrolizumabgruppen. Til dato er de eneste ICPHs, som er godkendt af EMA til behandling af hæmatologisk cancer, pembrolizumab og nivolumab, der er godkendt til behandling af R/R-klassisk HL.

Myeloide maligniteter

Indtil videre foreligger resultater af kliniske forsøg med ICPH i myeloide maligniteter kun som abstracter. Ipilimumab, som også er et ICPH (Figur 3), er testet klinisk hos 11 patienter med refraktær højrisiko-MDS; tre af dem opnåede stabil sygdom. Såkaldt hypometylerende behandling (HB) er i dag godkendt til behandling af både AML og MDS og har vist sig at potentiere effekten af ICPH. HB virker ved at regulere udtrykket af visse gener med betydning for den maligne stamcelle. Ydermere øger HB udtrykket af såkaldte tumorassocierede antigener (TAA), som er antigener, der udtrykkes af kræftcellerne, og kan genkendes af immunsystemet [18]. Kombinationen af HB med ICPH giver derfor god mening, især da HB øger udtrykket af immunregulatoriske proteiner, hvis inhibitoriske effekt således bliver blokeret ved behandling med ICPH. Kombinationen af nivolumab med HB hos patienter med behandlingsnaiv MDS medførte respons hos 62% og CR hos 29%. Samme kombination blev testet ved refraktær AML, og 11/53 patienter (21%) fik CR, hvilket var bedre end hos historiske kontroller [19]. I adskillige studier afprøver man p.t. effekten af ICPH ved MPN, men der er endnu ikke afrapporteret data fra nogen studier. Da immunhæmmende behandling netop virker ved at hæmme immunsystemets regulatoriske mekanismer, ses der, som ved behandling af solid cancer, hyppigt bivirkninger i form af autoimmune fænomener [20].

TERAPEUTISK CANCERVACCINATION

Myeloide maligniteter

Terapeutisk cancervaccination har til formål at inducere et tumorspecifikt adaptivt immunrespons, hvor især et effektivt cellulært immunrespons er vigtigt for at opnå klinisk effekt. T-cellen genkender tumorcellen via udtryk af tumorantigener, og det er denne genkendelse, som forsøges forstærket ved cancervaccination (Figur 4). T-cellen kan genkende enten TAA eller tumorspecifikke antigener (TSA), som er antigener, der kun udtrykkes af de maligne celler. Især Wilms tumorantigen 1 (WT1), som er et TAA, der er højt udtrykt ved AML, er forsøgt som vaccinationsepitop talrige gange ved AML og MDS. Responsraten har været lav, men visse patienter er blevet kureret med WT1-vaccination [21]. New York esophageal squamous cell carcinoma 1 og pathogenesis-related protein 1 (PR1) er andre TAA-epitoper, hvoraf sidstnævnte i et nyligt publiceret studie, hvor man havde inkluderet patienter med AML, MDS og kronisk myeloid leukæmi, gav objektivt respons hos 12/53 evaluerbare patienter (24%). Desuden opnåede flere patienter med et PR1-specifikt immunrespons, et klinisk respons end patienter, som ikke havde et PR1-specifikt immunrespons (36% vs. 12%) [22]. I et cellulært vaccinationsstudie med patienter med AML i remission blev maligne myeloblaster fusioneret med autologe dendritiske celler og herefter injiceret fire gange subkutant, for at de dendritiske celler skulle præsentere TAA og TSA til effektor T-celler. Efter en medianopfølgningstid på 57 måneder var 71% af patienterne fortsat i remission [23]. Der er endnu ikke blevet gennemført nogen vaccinationsstudier inden for MPN. Den nyligt publicerede beskrivelse af det immunogene potentiale hos calreticulin- og Januskinase 2-drivermutationerne [24, 25], der ses hos samlet set 90% af patienterne med MPN, danner grundlag for at targetere disse to mutationer med peptidvaccination.

Lymfoide maligniteter

Teknikken med at fusionere tumorceller med dendritiske celler er også blevet anvendt i et vaccinationsstudie vedrørende myelomatose. Effekten af denne behandling var dog svær at vurdere, da studiet var uden kontrolgruppe [26]. Ved FL er effekten af antiidiotype vacciner testet i tre fase III-studier. Der blev ikke fundet nogen statistisk signifikant effekt af vaccination, men man fandt dog, at patienter med et vaccineinduceret immunrespons havde signifikant bedre progressionsfri overlevelse end patienter i kontrolgruppen og patienter, som ikke fik immunrespons efter vaccination [27]. Generelt er terapeutisk cancervaccination særdeles godt tålt og giver meget få bivirkninger [28], men kræver sandsynligvis lavere sygdomsbyrde for at have terapeutisk effekt som monoterapi [29].

FREMTIDIGE PERSPEKTIVER OG KONKLUSION

Cancerimmunterapi har et stort og endnu uforløst potentiale til behandling af hæmatologisk cancer. Bl.a. mangler man pga. bekymringen for OTOTE at vise de særdeles potente CAR T-cellers værd til behandling af myeloid cancer. En løsning kan være at designe CAR-T-cellerne, så de kun udtrykker T-cellereceptoren kortvarigt, og man derved undgår drab af alle hæmatopoietiske stamceller. Desuden kan kombinationsbehandlinger med ICPH som rygrad vise sig at være særdeles effektive, især i kombination med terapeutisk cancervaccination. Ydermere er immunsystemet i stand til at dræbe regulatoriske immunceller [30], der ofte infiltrerer tumormikromiljøet og dermed dæmper det tumorspecifikke immunrespons. Immunmedieret drab af disse regulatoriske celler faciliteret af terapeutisk cancervaccination med epitoper fra regulatoriske proteiner kan potentielt dæmpe immunreguleringen i tumorvævet og dermed øge tumorcelledrabet. Vaccination med sådan to regulatoriske epitoper afprøves i kliniske fase I-vaccinationsstudier ved hhv. myelomatose og FL. Hvis vaccinerne tåles og inducerer et antiregulatorisk immunrespons, har de potentiale til at blive anvendt til cancervaccination mod såvel solide som hæmatologiske kræftsygdomme.

Korrespondance: Morten Orebo Holmström.
E-mail: holmeren1@yahoo.dk

*) Delt førsteforfatterskab

Antaget: 6. februar 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 4. marts 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk