CDKN2A-mutation hos en familie med arveligt malignt melanom

Malignt melanom (MM) er en hyppig kræftform i Danmark, og incidensen er stigende. Det estimeres, at i 6-10% af alle tilfælde af MM er der familiær disposition [1, 2].

Der er flere kendte højrisikogener, hvor mutationer disponerer for kutant MM: CDKN2A, CDK4, BAP1, POT1 og promotermutation i TERT [3]. Mutationer i CDKN2A er fundet i op til 40% af familier med tre
eller flere personer med MM, hvorimod mutationer
i de andre højrisikogener forekommer sjældnere. I nogle familier med CDKN2A-mutation ses tillige ophobede tilfælde af pancreascancer. CDKN2A koder, grundet alternativ splicing, for to proteiner, p16 og p14ARF, som begge er vigtige i reguleringen af cellecyklus [1]. Herudover kendes til flere gener, hvor mutationer giver moderat eller let øget risiko for MM. Mutationer i CDKN2A nedarves autosomalt dominant, hvilket betyder, at risikoen for at videregive dispositionen til sine børn er 50%. Penetransen er nedsat og er i internationale undersøgelser vurderet til
at være 28-91% [2].

Der er ved familiært MM tendens til yngre alder ved debut end ved sporadiske tilfælde, men isolerede tilfælde af MM i ung alder er ikke forbundet med øget risiko for mutation i CDKN2A. Sandsynligheden for en mutation i CDKN2A stiger med antallet af MM-tilfælde i familien og hos patienter med multiple primære MM [2].

Vi beskriver en familie med påfaldende ophobning af MM, hvor der er påvist en mutation i CDKN2A.

SYGEHISTORIE

En 53-årig mand, som var diagnosticeret med MM, blev henvist til genetisk rådgivning. I familien var der tilfælde af MM i flere grene, i flere på hinanden følgende generationer og i en af grenene hos tre ud af fire søskende. Der var ingen tilfælde af pancreascancer. Nedarvningsmønsteret gav mistanke om autosomal dominant arvegang med nedsat penetrans. Der blev iværksat familieudredning og udført genetisk testning af relevante personer.

Ved undersøgelse af CDKN2A blev der påvist
en i litteraturen ikke tidligere beskrevet germ line-
CDKN2A-variant i en konserveret region af intron 1 (NM_058195.3:c.193+5G>A:g.21994133C>T). Mutationen lå fem nukleotider fra splice-donorsitet til exon 1beta og påvirker derfor kun p14ARF (Figur 1). In silico splicing-programmer (SpliceSiteFinder-like, MaxEntScan, NNSPLICE, GeneSplicer, Human Splicing Finder) viste en let nedsat (i gennemsnit –19%) splice signal-styrke, men effekten på mRNA-splicing er ikke endeligt konfirmeret.

Varianten blev fundet hos 15 familiemedlemmer, herunder hos de ni personer, som havde haft invasiv MM og/eller MM in situ. Flere af de afficerede havde haft multiple primærtumorer. Tabel 1 viser diverse nøgletal for både raske og syge mutationsbærere.

DISKUSSION

Familier med så mange tilfælde af MM som familien i sygehistorien er sjældne. Der blev i familien fundet en variant i CDKN2A-genet, men idet mutationen ligger i position +5 i et intron, blev den ikke initialt tillagt betydning. Da varianten blev fundet hos flere familiemedlemmer, blev der imidlertid foretaget segrega-
tionsanalyse, som viste, at mutationen segregerer med fænotypen. Lodscore i familien er 3,6 (en lod-score > 3 indikerer, at mutation og fænotype er koblet), og mutationen er endvidere tidligere beskrevet som en somatisk driver-mutation [4], dvs. en betydende somatisk mutation i tumorvæv fra et sporadisk MM. Der er dermed større sandsynlighed for, at den pågældende mutation disponerer for MM, når den forekommer germ line. Der var imidlertid to obligate, afdøde mutationsbærere, om hvem der ikke var nogen oplysninger om MM, og seks andre raske muta-
tionsbærere. Dette er dog ikke uforeneligt med nedsat penetrans. Der er desuden formodning om, at risikoen for, at der opstår MM, er mindre ved mutationer, som kun påvirker p14ARF. cDNA-analyse eller mini gene splice assay vil kunne belyse mutationens betydning yderligere.

I lande med høj incidens af MM, som Danmark, er mutationer i CDKN2A sjældne, og i hovedparten af danske familier, hvor tre eller flere familiemedlemmer er afficerede med MM, findes der ikke mutationer. Det er uafklaret, om der findes særlige gener, som skulle kunne forklare familiær forekomst af MM
i Danmark, men et dansk forskningsprojekt vil belyse dette.

Dansk Melanom Gruppe er for nylig kommet med forslag til, hvilke patienter der bør tilbydes genetisk udredning for arveligt MM [5].

Højrisikopersoner bør tilbydes regelmæssig klinisk kontrol, idet der er evidens for, at tumorer fundet ved kontrol er tyndere ved diagnosetidspunktet end tumorer fjernet grundet klinisk suspicio, hvorved prognosen bedres. Der er dog endnu ikke evidens for, hvor ofte der skal kontrolleres, eller hvilke undersøgelser der skal udføres [5].

Korrespondance: Karin Wadt, Klinisk Genetisk Afdeling, Rigshospitalet,
Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: karin.wadt@regionh.dk

Antaget: 2. juli 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 29. september 2014

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk