Diætbehandling ved medicinsk refraktær epilepsi hos børn og unge

Epilepsi påvirker i dag 1% af den vestlige verdens befolkning og ca. 50.000 personer i Danmark. De fleste patienter kan behandles sufficient med antiepileptika, mens ca. 30% fortsat har recidiverende anfald og dermed har en medicinsk refraktær epilepsi [1]. Ketogen diæt (KD) bliver i dag særligt brugt til behandling af svær epilepsi hos børn. Der er ofte tale om svære epilepsisyndromer, der på trods af talrige forsøg med antiepileptika har et progredierende forløb og i værste fald fatale konsekvenser for patienterne. KD er baseret på en restriktiv kostsammensætning bestående af 90% fedt, 7% protein og 3% kulhydrat (Tabel 1). De metaboliske ændringer ved KD er en fastelignende tilstand i kroppen, hvor ketonstofferne acetone, beta-hydroxybutyrat (BHB) og acetoacetat dannes ud fra fedtsyrer fra den fedtholdige diæt. Ketonstofferne benyttes som primære brændstofsmolekyler i hjernens metabolisme i stedet for kulhydrater, der ikke længere er tilgængelige for metabolisme [2]. I begyndelsen af 1900-tallet blev diæt, eller nærmere vandfaste, foreslået af forskellige fysiologer heriblandt dr. Hugh Conklin til behandling af epilepsi. Dr. Conklin mente, at epileptiske anfald opstod som følge af et toksin, der blev produceret i tarmene. Faste i op til 25 dage ville få toksinet til at forsvinde. Dr. Conklins forsøg viste, at af de behandlede patienter blev 90% under ti år, 80% på 10-15 år, 65% på 15-25 år og 50% på 25-40 år »kureret« for deres epilepsisymptomer [3]. I 1921 udkom et studie af dr. Russel Wilder, der som den første kaldte diæten for ketogen diæt, idet han tillagde ketonstofferne en vigtig anfaldsreducerende rolle. Desuden påviste han, at ketose kunne opnås via en restriktiv kostsammensætning frem for en langvarig faste [3]. Udvikling og introduktion af nye antiepileptika betød, at KD fik minimal indflydelse på epilepsibehandlingen i de følgende årtier [4]. I 1970’erne kom der igen fokus på diætbehandling med nye tiltag som medium-chain triglyceride ketogenic diet (MCT-KD), modified Atkins diet (MAD) i 2003 og low glycaemic index treatment (LGIT) i 2005 [5]. I Tabel 1 vises diæternes kostsammensætning ift. en rekommanderet nordisk diæt [6, 7]. Det antages, at der i Danmark er under 100 patienter, der har epilepsi og p.t. er i diætbehandling. Behandlingen foregår på Odense Universitetshospital, Epilepsihospitalet Filadelfia og Rigshospitalet. I de seneste år er der kommet fokus på diætbehandling på andre områder, f.eks. ved psykiske lidelser, Parkinsons sygdom og specifikke cancerformer [8, 9]. Derudover er diætbehandling hos voksne med epilepsi også et aktuelt fokusområde.

VIRKNINGSMEKANISMER

Med introduktionen af LGIT fulgte en debat om de mulige virkningsmekanismer bag diæterne. Dette skyldes, at LGIT, der betragtes som den mest liberale af de fire diæter, er baseret på vedligeholdelse af et lavt og stabilt blodsukker, frem for på opretholdelse af bestemte ketoseniveauer. Således blev der sat spørgsmålstegn ved, om forholdsvis høje ketoseniveauer var nødvendige for en anfaldsreducerende effekt, som det foreslås i mange hypoteser [5]. Kulhydratrestriktion (KR) er testet i dyreforsøg af Greene et al, der tilskriver et lavt og stabilt blodsukker en stor antiepileptisk værdi. Resultaterne viste, at KR på 15% eller 30% hos mus, der havde epilepsi, gav væsentligt færre anfald end hos mus, der havde epilepsi, men ikke fik føderestriktion [10]. Et andet dyrestudie viste, at KR danner BHB i hippocampus, hvilket opregulerer aktiviteten af K_ATP-kanaler i gyrus dentatus. Det betyder, at hyperaktivitet af neuroner i dette område dels hæmmes, dels hindres i at spredes til andre områder i hippocampus [11]. KR er uhensigtsmæssig at bruge hos børn i voksealderen, men man kan opnå tilsvarende lavt og stabilt blodsukker ved LGIT [5].

Vender man blikket mod ketonstoffernes anfaldsreducerende rolle ved KD, MCT-KD og MAD, tyder flere studier på, at en stabil ketose bl.a. hæmmer frigivelsen af den excitatoriske neurotransmitter glutamat og stimulerer den inhibitoriske neurotransmitter gamma-aminobutansyre [4]. Derudover mener man, at ketonstofferne opregulerer mitokondriernes oxidative forsvar og, ligesom KR, aktiverer K_ATP-kanaler, hvorved der opnås en anfaldsbeskyttende effekt, hvor bl.a. neuronernes aktivitet dæmpes. Flere mekanismer er foreslået, men den endelige mekanisme er ikke fastslået med sikkerhed [2, 4, 8].

En anden måde til vurdering af virkningen af diæterne er baseret på, hvilke epilepsier der responderer bedre på diætbehandling end andre. Det drejer sig bl.a. om glukosetransport 1-mangelsyndrom (der medfører nedsat/fraværende glukosetransport over blod-hjerne-barrieren) og pyruvatdehydrogenasemangel (der medfører mælkesyreophobning i blodet), hvor begge metaboliske defekter omgås ved diætbehandling. Derudover foreslås diætbehandling til så forskellige epilepsisyndromer som myoklon astatisk epilepsi (Dooses syndrom), tuberøs sklerose (TS), Retts syndrom, myoklon epilepsi i barnealderen (Dravets syndrom) og infantile spasmer (IS). Endelig kan patienter, som har svær medicinsk refraktær epilepsi og er sondeernæret eller får sutteflaske på en enkelt måde behandles med flydende KD [7].

FREMGANGSMÅDE

En forudsætning for en succesfuld diætbehandling er først og fremmest tilknytning til en specialiseret enhed, der kan yde professionel vejledning under diætforløbet. Det er ligeledes altafgørende, at patienten er motiveret og indstillet på den gennemgribende kostændring. Patienter, der henvises til diætbehandling, har typisk prøvet mindst 2-3 forskellige antiepileptika uden tilfredsstillende effekt. Forud for påbegyndelse af diæt er der indledende samtaler med en specialiseret børnelæge samt vejledning og undervisning i diæternes principper ved et diætteam bestående af specialiserede sygeplejersker og diætister. Blodprøver omfatter standardblodprøver, hvor man undersøger niveauerne af leukocytter, hæmoglobin, trombocytter, jern, ferritin, syre-base-status, calciumion, karbamid, natrium, kalium, kreatinin, albumin, magnesium, fosfat, urat, kolesterol, højdensitetslipoproteinkolesterol, lavdensitetslipoproteinkolesterol, triglycerid, amylase, alaninaminotransferase, basisk fosfatase, laktatdehydrogenase, zink, selenium samt D-vitamin, og screening for karnitinman-
gel (karnitin er afgørende for transporten af fedtsyrer gennem mitokondriets indre membran). Valg af diæt bliver altid truffet sammen med patienterne. Ofte foreslås KD til små børn (≤ 3 år) og sondeernærede patienter med svær epilepsi. MCT-KD, MAD og LGIT tilbydes ældre børn, teenagere og voksne. Under behandlingsforløbet er der opfølgning ved diætteamet med vejledende samtaler og kontrol af blodprøver. Patienterne monitorerer kliniske oplysninger, bl.a. ketonstof- og blodsukkerniveauer i urin og blod, vægt, evt. sygdom (f.eks. opkastning, diarré og feber) samt anfaldstype og -varighed. På den måde kan diætteamet danne sig et overblik over behandlingsforløbet og vejlede forældre og patienter om ketose- og blodsukkerniveauer ved ændringer i anfaldsmønster. Ovenstående er baseret på »National klinisk retningslinje for udredning og behandling af epilepsi hos børn og unge« [12] og internationale anbefalinger [13, 14].

EFFEKT

I adskillige studier har man dokumenteret en anfaldsreducerende effekt af hver af de fire diæter. Randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) er dog underrepræsenteret, hvad angår KD, MAD samt KD-MCT, og mangler ved LGIT. Dette forringer den samlede kvalitet af evidens for behandlingseffekten. Ligeledes skal det nævnes, at en væsentlig begrænsning i diætbehandling er, at normalt fungerende teenagere og voksne patienter ofte oplever mindre effekt af behandlingen, end børn gør [15]. Tre nyere RCT’er viser samlet set, at 24,7-52% af børn, der var blevet behandlet med KD, MCT-KD eller MAD i tre måneder, havde over 50% anfaldsreduktion [16-18]. I Tabel 2 vises resultaterne fra to prospektive studier efter ét års behandling med KD [19, 20]. Et andet prospektivt studie af Beniczky et al viste, at 66% af de KD-behandlede patienter i studiepopulationen havde over 50% anfaldsreduktion efter tre måneders diætbehandling; 36% havde mere end 90% reduktion [21]. Sammenholdes resultaterne fra ovennævnte studier er der en større reduktion i anfaldsfrekvens efter tre måneder end efter ét år. En tendens til faldende effekt over tid ses ofte ved diætbehandling. Det anbefales, at KD udtrappes efter to år, da effekten i mange tilfælde da er aftagende. Dette vurderes altid individuelt i samarbejde med familien.

Miranda et al fandt i et studie fra 2011 ingen signifikant forskel på behandlingsresultaterne, hvad angår anfaldskontrol ved MAD- eller KD-behandling efter seks måneder. Effekten af KD synes dog at være mere favorabel end effekten af MAD, da 60% af KD-patien-terne havde over 50% anfaldsreduktion sammenlignet med 39% af MAD-patienterne [22]. Tilsvarende viste et studie af Neal et al ingen signifikant forskel på effekten af KD og MCT-KD [18]. Effekten af LGIT er beskrevet i et mindre antal studier. Studierne viser samlet set, at over 53% af de patienter, der blev behandlet med LGIT, havde over 50% anfaldsreduktion [5, 23]. Derfor antages effekten af LGIT at være på niveau med effekten af KD, MAD og MCT-KD.

Som en additiv virkning af diætbehandlingen har man i flere studier beskrevet en adfærdsmæssig bedring hos patienterne. Det er drejer sig om bl.a. forbedring af koncentrationsevne, søvn og mindre uro [20, 24]. Disse forbedringer er dog oftest baseret på patienternes oplevelse af diætbehandlingen. I ganske få studier har man brugt verificerede test til eftervisning af de adfærdsmæssige og kognitive forandringer før og under diætbehandling.

BIVIRKNINGER

Bivirkninger af diætbehandling er bl.a. hypertriglyceridæmi, hyperkolestrolæmi, acidose, osteopeni, nefrolitiasis, vækstproblemer, vægttab, forstoppelse/diarré og kvalme/opkastning [13, 15, 20, 25]. Flere patienter oplever, at behandlingen gør dem frustrerede og depressive [26]. Desuden må de sociale konsekvenser af den indgribende ændring i en patients livsstil også betragtes som en væsentlig bivirkning. Gastrointestinale gener er de hyppigst rapporterede bivirkninger. I et RCT fra 2013 fandt man, at 46% af studiepopulationen oplevede forstoppelse i forbindelse med MAD-behandling [17]. I et skandinavisk multicenterstudie så man, at 29 ud af 290 inkluderede børn havde bivirkninger af KD-behandling i løbet af to år. De fleste bivirkninger var mulige at behandle og medførte ikke fravalg af diæten. Studiet viste også, at bivirkninger i 5% af tilfældene var den primære grund til at stoppe diæten [20]. Selvom bivirkningsprofilen er velbeskrevet, mangler der fortsat studier af de eventuelt senere indsættende konsekvenser af diætbehandling. Det drejer sig bl.a. om de kardiovaskulære konsekvenser af forhøjede plasmalipidkoncentrationer [15, 27].

I to nyere studier konkluderer man, at man på trods af bivirkningsprofilen ved diætbehandling bør afprøve behandlingen tidligere i et behandlingsforløb og ikke som nu først, når flere antiepileptika er afprøvet, og man har foretaget vurdering med henblik på epilepsikirurgi. Dette kunne særligt overvejes hos spædbørn samt børn og unge med relevante syndromer (Dooses syndrom, TS, Retts syndrom, Dravets syndrom og IS) og sondeernærede patienter med svær epilepsi [28, 29].

KONKLUSION

Diætbehandling anvendes oftest som en sidste mulighed i en allerede lang behandlingsalgoritme hos patienter med svær epilepsi. I mange af tilfældene er der tale om patienter med progredierende syndromer, som kan resultere i svære handikap pga. recidiverende epileptiske anfald. Sammenholder man den antiepileptiske virkning, bivirkningsprofilen og de mulige forbedringer i livskvalitet, må diætbehandling betragtes som et forholdsvist risikofrit behandlingsforsøg. Det kan derfor overvejes at afprøve diætbehandling tidligere i et behandlingsforløb hos patienter med svær behandlelig epilepsi og specielt egnede patienter, såfremt der er motivation fra patientens og familiens side, og der gives professionel vejledning forud for og under behandlingen.

Korrespondance: Frederikke Høgsbro-Rode. E-mail: fhoe@filadelfia.dk

Antaget: 20. februar 2017

Interessekonflikter: ingen.