Skip to main content

Eculizumab ved paroksystisk nokturn hæmoglobinuri

Henrik Birgens Dansk Hæmatologisk Selskab

4. mar. 2011
3 min.


Paroksystisk nokturn hæmoglobinuri (PNH) er en sjælden sygdom. En nylig opgørelse har vist, at 23 patienter i Danmark har denne livsforkortende sygdom. PNH skyldes en erhvervet somatisk hæmopoietisk stamcellemutation i fosfatidylinositolglykan klasse A -genet på X-kromosomet, hvilket fører til mangel på glykosylfosfatidylinositol-ankret på myeloide cellers overflade. Ankret binder mere end 20 proteiner til celleoverfladen; blandt disse er først og fremmest to antikomplementære faktorer, CD55 og CD59, som til stadighed beskytter myeloide celler, først og fremmest erytrocytterne, mod destruktion pga. et angreb fra aktiveret komplement fra det alternative komplementsystem. CD55 destabiliserer C3-konvertasen, og CD59 hæmmer dannelsen af det terminale membran attack -kompleks (MAC), som ukontrolleret fører til intravaskulær hæmolyse.

PNH er nært koblet til aplastisk anæmi. Det antages i dag, at en insufficient knoglemarv er en forudsætning for, at en dominant PNH-klon udvikles, og sygdommen dermed opstår. Udviklingen fra aplastisk anæmi til PNH og omvendt er velbeskrevet.

Patienter med PNH er præget af hæmolyse, som ofte forværres i anfald med svær hæmoglobinuri (undertiden natlig) og en betydelig trombosetendens. Ca. 30% af patienterne får tromboser, overvejende venøse tromboser i usædvanlige kargebeter. Således forekommer cerebrale venøse tromboser og Budd-Chiaris syndrom særlig hyppigt. Trombose er den hyppigste dødsårsag. En række af symptomerne ved PNH er koblet til forekomsten af frit hæmoglobin i blodet, idet hæmoglobin er en kraftig scavenger af blodets nitrogenoxid (NO). Nedsat NO i blodet fører til dysfungerende glat muskel-celler i blodkarrene og øget trombocytaggregation. De kliniske konsekvenser er pulmonal hypertension, øsofagusspasmer, erektil dysfunktion, vaskulært betingede abdominalsmerter og øget trombosetendens. Det er derfor ikke uventet, at hæmmet dannelse af komplementsystemets MAC vil føre til en reduktion i morbiditet og forhåbentlig en reduktion i mortalitet ved PNH. I 2007 blev det humaniserede monoklonale antistof eculizumab godkendt til brug ved PNH af både Det Europæiske Lægemiddelagentur og Food and Drug Administration.

Eculizumab er rettet mod komplementfaktor 5 og hindrer spaltningen til faktorerne C5a og C5b. Sidstnævnte er afgørende for dannelsen af MAC (C5b-9). Forud for godkendelsen forelå der flere kontrollerede undersøgelser af stoffet; alle viste markant reduktion i intravaskulær hæmolyse (Figur 1 ), transfusionsforbrug, livskvalitet og trombosetendens [1-3]. Eculizumab administreres hver 14. dag som intravenøs infusion og tåles generelt godt. Største bekymring er risikoen for alvorlige Neisseria -infektioner, idet netop denne bakteriefamilies elimination er afhængig af MAC. Forudsætningen for brugen af eculizumab er derfor vaccination med tetravalent meningokokvaccine. Få tilfælde af meningokoksepsis med type B-meningokokker (som ikke er inkluderet i vaccinen) er beskrevet.

Behandlingen er, som det ofte ses ved nye biologiske behandlinger, en økonomisk udfordring for sundhedsvæsenet, idet et års behandling med eculizumab (Soliris) koster ca. 2,4 millioner kroner. Det bliver en anseelig udgift, da der er tale om en livslang behandling.



Korrespondance: Henrik Birgens, Hæmatologisk Afdeling, Herlev Hospital, 2730 Herlev. E-mail: hebi@heh.regionh.dk

Interessekonflikter: ingen



Referencer

  1. Hillmen P, Young NS, Schubert J et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2006;355:1233-43.
  2. Brodsky RA, Young NS, Antonioli E et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008;111:1840-7.
  3. Hillmen P, Muus P, Duhrsen U et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007;110:4123-8.