Fampridin forbedrer gangen ved multipel sklerose

Multipel sklerose (MS) er en kronisk, neurologisk sygdom, der kan ramme alle dele af centralnervesystemet og give symptomer i form af synstab, lammelser, spasticitet, føleforstyrrelser, nedsat blære- og tarmfunktion samt kognitive problemer. Forløbet kan variere fra helt benigne tilfælde med få attakker til fulminante forløb med svær invaliditet eller tidlig død. Hovedparten af patienterne har et attakvist forløb med hel eller delvis remission imellem attakkerne for i de fleste tilfælde efter 10-15 år at gå over i en progressiv fase med gradvis forværring uafhængigt af attakker, der aftager i hyppighed, for senere helt at ophøre.

Uanset om sygdommen er attakvis eller primær eller sekundær progressiv, vil der oftest være gangforstyrrelser, der varierer fra lette udtrætningsfænomener til svære invaliderende handikap med ophævet gang- og standfunktion.

Fampridin er en tabletbehandling, der kan bedre gangfunktionen hos en del af patienterne med MS.

I januar 2011 sagde det europæiske lægemiddelagentur EMA nej til, at fampridin (Fampyra) kunne markedsføres i Europa, da man på det tidspunkt ikke mente, at behandlingens effekt stod mål med forekomsten af bivirkninger. Alvorlige bivirkninger er imidlertid sjældne, og efter fornyede ekspertvurderinger gav EMA en »betinget« markedsføringsgodkendelse, der blev godkendt af Europa-Kommis-
sionen i juli 2011. Betingelsen var, at der blev iværksat studier til nærmere belysning af effekt og sikkerhed. Biogen Idec Limited, der er indehaver af markedsføringstilladelsen, stod for iværksættelsen af disse studier, men resultaterne foreligger endnu ikke. I november 2011 blev lægemidlet markedsført i Dan-mark og kan ordineres af speciallæger i neurologi. Efterfølgende kan der på baggrund af dokumenteret effekt (forbedret gangtest, Timed 25 Foot Walk (T25FW)) og patientens subjektive vurdering søges om enkelttilskud og kronikertilskud. Behandlingen kan foregå på hospitalsafdelinger og kan desuden varetages af privatpraktiserende neurologer, hvilket har betydning, da en del af de patienter, der opfylder betingelserne for behandlingen, ikke følges i hospitalssektoren.

I januar 2013 blev der af Fagudvalget for Symptombehandling ved Multipel Sklerose under Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) udarbejdet en behandlingsvejledning for symptomlindrende behandling af MS med fampridin. RADS er et udvalg, der er nedsat af Danske Regioner med henblik på at sikre national konsensus om behandling med lægemidler inden for sygehussektoren. Fagud-valget vurderede, at fampridin medfører en beskeden, men klinisk relevant forbedring i T25FW hos en mindre del af patienterne, som har MS og Expanded Disability Status Scale (EDSS) på 4-7, samt en klinisk meningsfuld moderat forbedring i patienternes funktionsniveau, målt med 12-item MS Walking Scale (MSWS-12). Bivirkninger forekommer ofte, men er generelt lette til moderate. Kvaliteten af den foreliggende evidens er generelt høj [1].

Denne artikel er baseret på litteraturgennemgang, produktresume for Fampyra og behandlingsvejledningen fra RADS.

VIRKNINGSMEKANISME OG DOSERING

Fampridin er en kaliumkanalblokker. Ionstrømmen i kaliumkanalerne reduceres, hvorved depolariseringen forlænges, og derved forstærkes dannelsen af aktionspotentialer i demyeliniserede aksoner og nerveledningen i centralnervesystemet forbedres (Figur 1) [2].

Anvendelsen af depotformuleringer har ført til reduktion i forekomsten af bivirkninger. Den anbefalede dosis er 10 mg × 2 dagligt med 12 timers mellemrum, og fampridin bør ikke tages hyppigere eller i højere doser. Tabletterne skal synkes hele og må ikke deles, knuses, opløses, suttes eller tygges, da dette fremmer optagelsen og øger risikoen for alvorlige
bivirkninger.

Når ikke alle patienter med MS oplever en bedring af gangfunktionen ved behandling med fampridin, kan det skyldes, at gangfunktionen ikke kun er betinget af impulsledningen i de motoriske neuroner, men er et samspil mellem mange systemer. Gang-besvær kan således også skyldes dårlig koordination og balance samt dårligt syn [1]. Endelig kan der forekomme MS-forandringer, der er domineret af neurontab snarere end demyelinisering.

KLINISKE FORSØG

Effekten og sikkerhed ved anvendelse af fampridin er testet i en dobbeltblindet fase II-undersøgelse med 206 patienter, der fik 10 mg, 15 mg eller 20 mg 2 × dagligt eller placebo i 15 uger [3].

Den primære effektparameter var forbedring i ganghastigheden målt med T25FW. Der var ingen signifikante forskelle mellem nogen af behandlingsgrupperne eller placebogruppen. Ved post hoc-dataanalyse fandt man, at en undergruppe af patienter (respondere) i den behandlede periode havde en højere ganghastighed, hvis de fik behandling, end hvis de ikke fik nogen. Der var signifikant flere respondere blandt de patienter, der fik fampridin, end blandt dem, der fik placebo (36,7% vs. 8,5%) [3].

I dette studie konkluderede man, at en mindre del af patienter, som har MS og bliver behandlet med fampridin, vil opnå en forbedret gangfunktion (være respondere). På grund af det bedste forhold mellem bivirkninger og effekt blev 10 mg × 2 dagligt valgt til videre studier.

Der er publiceret to randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollede fase III-studier af fampridins effekt [4, 5]. De fleste af patienterne i disse studier fik immunmodulerende behandling. Dosis var
10 mg × 2 dagligt. Det primære endepunkt var forbedring af ganghastigheden målt ved T25FW.

En responder på behandling blev defineret som en person, der konsistent havde hurtigere ganghastighed ved mindst tre ud af fire forsøg i den dobbeltblindede periode sammenlignet med bedste ganghastighed ubehandlet.

I den ene undersøgelse forbedredes gangfunktionen hos 34,8% af i alt 229 behandlede patienter mod 8,3% af 72 placebobehandlede patienter, p < 0,001 [4]. I den anden undersøgelse forbedredes gangfunktionen hos 42,9% af i alt 120 behandlede patienter mod 9,3% af 119 placebobehandlede patienter, p < 0,001 [5]. Patienter, der responderede på fampridin, øgede deres ganghastighed med ca. 25%, og forbedringen viste sig hurtigt efter behandlingsstart (inden for få uger).

Den hyppigst forekommende bivirkning var urinvejsinfektion, der sås hos op mod 12% af de behandlede patienter. Øvrige bivirkninger var søvnløshed, angst, balanceforstyrrelser, svimmelhed, paræstesier, rysten, hovedpine, slaphed, dyspnø, svælgsmerter, kvalme, opkastninger, forstoppelse, fordøjelsesbesvær og rygsmerter. I sjældnere tilfælde sås der epileptiske anfald, der kan kræve behandling med benzodiazepin, phenytoin eller anden anfaldsbehandling.

Fampridin påvirker i moderat grad evnen til at betjene maskiner og føre motorkøretøj på grund af risikoen for svimmelhed. Der er ikke noget generelt kørselsforbud, men patienterne bør ikke køre, hvis de føler sig påvirkede af fampridin.

For at imødekomme EMA’s krav planlægges der flere undersøgelser til yderligere belysning af sikkerhed og effekt, herunder effekterne på livskvalitet samt den sociale og beskæftigelsesmæssige situation. Resultaterne af disse undersøgelser kan få betydning for den endelige markedsføring i Danmark og resten af Europa. I USA, har et tilsvarende middel (Ampyra) været godkendt siden april 2010.

ANVENDELSE AF FAMPRIDIN

Fampridin er indiceret til forbedring af gangen hos voksne patienter, der har MS og er gangbesværede (EDSS 4-7). Behandlingen skal forestås af speciallæger i neurologi med særligt kendskab til MS og bør initieres med en to-ugers behandlingsperiode, hvorefter effekten vurderes med en gangtest (T25FW). Hvis der i denne periode ikke kan dokumenteres
nogen effekt, bør behandlingen ikke fortsættes. Ligeledes bør behandlingen stoppe, når/hvis patienterne ikke oplever nogen fordele ved den. Lægemiddelstyrelsen har ved bevilling af enkelttilskud lagt vægt på, at der sås effekt både på gangtesten og i form af subjektive forbedringer på patienternes daglige aktivitetsniveau. RADS foreslår, at effekten ligeledes
dokumenteres med et spørgeskema til patienterne (dansk udgave af MSWS-12) (Tabel 1).

Fampridin er kontraindiceret ved overfølsomhed over for fampridin/4-aminopyridin og ved samtidig anvendelse af andre lægemidler med samme indholdsstof. Epileptiske anfald i anamnesen, nyreinsufficiens i enhver grad (kreatinin-clearance < 80 ml/min) og samtidig brug af andre lægemidler, som hæmmer kationstransporter 2, for eksempel cimetidin, er også kontraindikationer. Fampridin bør kun anvendes med forsigtighed sammen med lægemidler, der er substrater for kationstransporter 2, for eksempel carvedilol, propanolol og metformin.

Endelig bør fampridin administreres med forsigtighed hos patienter med hjerterytmeforstyrrelser og ledningsforstyrrelser, idet der er fare for overdoseringssymptomer, da der kun foreligger få data om sikkerheden for disse patienter.

Behandling med fampridin øger risikoen for epileptiske anfald og bør anvendes med forsigtighed ved tilstedeværelsen af faktorer, der sænker tærsklen for anfald, og behandlingen bør seponeres hos patienter, der får anfald under behandlingen.

Fampridin udskilles uændret og primært gennem nyrerne, og nyrefunktionen bør undersøges inden behandlingsstart og monitoreres under behandlingen.

Der ses en øget forekomst af svimmelhed og balanceforstyrrelser i de første 4-8 uger af behandlingen. Dette kan resultere i fald, og patienter, der benytter ganghjælpemidler, bør eventuelt fortsætte med brugen af disse hjælpemidler.

Fampridin kan anvendes samtidig med interferonbeta, glatirameracetat og natalizumab, men der savnes erfaring med samtidig behandling med andre immunmodulerende eller immunsupprimerende behandlinger – herunder fingolimod. Det anbefales, at man ikke påbegynder behandling med fingolimod samtidig med fampridin på grund af mulige kardiologiske bivirkninger i startfasen.

Der er ingen data om brugen af fampridin hos gravide patienter, men i dyreforsøg har man påvist reproduktiv toksicitet, og fampridin bør undgås under graviditet. Det er uvist, om fampridin udskilles i modermælk, hvorfor behandling ikke kan anbefales under amning.

Den fysiske og psykiske byrde i forbindelse med forringet gangfunktion har en negativ indvirkning på arbejdsevne og livskvalitet for patienter med MS.
En bedring i gangfunktionen vil kunne føre til forbedret livskvalitet for disse patienter og mindsket økonomisk byrde for samfundet.

Det skønnes, at der i Danmark er 4.000 patienter, der har MS og opfylder kriterierne for at forsøge behandling med fampridin. Det vides ikke, hvor mange der måtte ønske at afprøve behandlingen, men det skønnes at 5-20%, svarende til 200-800, vil ønske dette inden for det første år.

Af disse skønnes 25% at opfylde kriterierne for – og selv ønske – fortsat behandling.

KONKLUSION

Fampridin er en ny tabletbehandling til forbedring af gangfunktionen hos patienter med MS, uanset hvordan sygdommen forløber. Effekten er beskeden til moderat, idet ca. 40% af patienterne får en forøget ganghastighed på 25% over en gangdistance på godt 7,5 m (T25FW). Der er givet betinget markedsføringstilladelse, og studier er iværksat til yderligere belysning af sikkerhed og effekt.

Behandlingen er relativt kostbar: ca. 50.000 kr. årligt pr. patient i medicinudgifter og øgede resurser til personale på hospitalsafdelingerne, men dette bør sammenholdes med en eventuel mindre belastning af sundhedsvæsenet og ikke mindst effekten på patienternes livskvalitet. Fampridin er et vigtigt nyt lægemiddel, men der kræves en vurdering af effekten hos den enkelte patient, idet det kun er en del af patienterne med MS og gangbesvær, der har gavn af præparatet. Hvis anbefalingerne fra RADS overholdes, er dette en klinisk relevant anvendelse af præparatet.

Korrespondance: Henrik Kahr Mathiesen, Neurologisk Klinik, Dansk Multipel Sklerose Center, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø,
E-mail: hkm@rh.dk

Antaget: 9. september 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 13. januar 2014

Interessekonflikter: