Skip to main content

Fysiologiske ændringer ved fibromyalgi

Professor Henning Bliddal, dr.scient. Else Marie Bartels, klinisk assistent Anders Jespersen & professor Bente Danneskiold-Samsøe Frederiksberg Hospital, Parker Instituttet

14. jun. 2010
8 min.

I årevis har man forsøgt at finde en specifik test for fibromyalgi (FM). I lighed med reumatoid artritis (RA) er diagnosen FM baseret på et antal kriterier, som på ingen måde er specifikke, og som i bedste fald er semiobjektive. Diagnosen har dog en sensitivitet på 0,84 og en specificitet på 0,87. FM optræder som komorbiditet hos andre reumatiske sygdomme, hvilket bidrager til ønsket om at bestemme specifikke målelige biomarkører. For RA findes der således flere objektive parametre til støtte for diagnosen. Adskillige FM-studier har forgæves forsøgt at finde målbare ændringer i blodprøver. Dette gælder for myoglobin [1], hyaluronsyre [2], antipolymere antistoffer [3], prokollagen type III-aminoterminal peptid og visse vira.

Ved reumatologiske inflammatoriske sygdomme er andre biomarkørers diagnostiske og prognostiske værdi blevet intensivt undersøgt gennem de seneste år. Dette har muligvis især været tilskyndet af et stigende forbrug af biologiske lægemidler. Cytokiner er tilsvarende blevet genstand for stor interesse i forbindelse med FM på grund af deres mulige betydning for centrale mekanismer ved kronisk smerte [4].

Forskningen omkring biomarkører retter sig således mod både cytokiner, neuropeptider og autoantistoffer som mulige diagnostika ved FM. Andre målemetoder kan måske anvendes til screening for disposition til FM. Førstegradsbeslægtede til patienter med FM har otte gange større risiko for at udvikle FM end baggrundsbefolkningen, hvilket måske kan relateres til en lavere tærskel for trykudløst smerte blandt disse slægtninge. Ligeledes viser resultater fra studier med eksperimentel smerte påført ved varme, kulde eller elektrisk stimulation, at der er en nedsat, diffust inhiberende kontrol ved irriterende stimuli givet til områder uden for det normale ekscitatoriske felt (diffuse noxious inhbitory control ) ved FM [5]. Dette giver en overfølsomhed over for stimulation som f.eks. trykpåvirkning.

Vurdering af søvnforstyrrelser ved FM ved hjælp af Medical Outcomes Study (MOS)-skalaen kan også vise sig som diagnostisk redskab i lighed med funktionel, neural billeddannelse [6]. Sådanne undersøgelser kunne give mulighed for undergruppering af FM og dermed for at specificere en FM-behandlingsindsats. I alle tilfælde peger resultaterne fra disse studier på, at der ved FM sker målbare ændringer primært i form af sensibilisering i centralnervesystemet, men også til en vis grad i det perifere system, hvor sensibiliseringen af nociceptorer også synes at spille en vigtig rolle.

Formålet med denne oversigt er at gennemgå de objektive, målbare fysiologiske parametre, der kan vise sig alene eller sammen at kunne bidrage til en revideret diagnose for FM.

Cytokiner ved fibromyalgi

Blandt cytokinerne er der beskrevet en smertemodulerende betydning af de proinflammatoriske cytokiner interleukin (IL)-6 og IL-8 [7]. En ændring af cytokinmønstret fra normalområdet er fundet hos FM-patienter. Dette kan korreleres til kliniske data som smerte, stivhed og udmattelse (fatigue ) [8]. Et prospektivt studie på seks måneder har derudover vist, at de proinflammatoriske cytokiner IL-6 og IL-8 samt tumornekrosefaktor (TNF)-alfa også modulerer sværhedsgraden af FM, skønt disse cytokiner ikke primært udløser smerte, men er relaterede til inflammatoriske tilstande [9].

Det er meget muligt, at en del observationer omkring cytokiner ved FM kræver udvidede laboratorietekniske foranstaltninger. Der synes således i serumprøver at være normale værdier af flere cytokiner og cytokinrelaterede molekyler f.eks. af IL-1beta, IL-2, IL-10, serum-IL-2-receptor, interferon gamma, serum-IL-6 og TNF-alfa, mens forhøjede værdier findes efter in vitro-inkubation af mononukleære celler. Her er niveauet af IL-1R-antistof og IL-8 højere end normalt, og denne forskel øges ved længerevarende FM [7]. Ændringer i cytokiner kan have forbindelse til ændret hjerneaktivitet målt som regional cerebral gennemblødning og således være impliceret i både det ændrede smerteniveau og depression i forbindelse med FM. Målinger af cytokinprofilen giver derfor ikke nødvendigvis et diagnostisk værktøj for FM, men kan tænkes at indgå i beskrivelsen af sygdommens sværhedsgrad.

Både pro- og antiinflammatoriske cytokiner øges under søvn i et klart mønster. Hos FM er det fundet, at stigningen af det antiinflammatoriske IL-10 ikke som forventet modsvares af en efterfølgende forøget sekretion af proinflammatoriske cytokiner [10]. Det er uafklaret, om dette kunne være en del af den fysiologiske forklaring på de søvnforstyrrelser, der er relateret til FM.

Centralnervesystemet og fibromyalgi

Der er i flere studier beskrevet en forhøjet koncentration af smerterelaterede neurotransmittere i cerebrospinalvæske fra patienter med FM, ligesom koncentrationerne af ekscitatoriske aminosyrer er fundet at være forhøjede. Disse forhold understøtter hypotesen om betydningen af central sensibilisering ved FM [11], men måske skal FM efter patogenesen deles i to generelle grupper: en hvor problemet begynder i centralnervesystemet (CNS), dvs. »oppefra«, og en hvor det overvejende er en perifer problemstilling, der muligvis i forløbet fører til CNS-forandringer »nedefra« [12].

Ændringer i hypothalamus-hyposfyse-binyre-aksen er beskrevet ved FM, men målingerne kan påvirkes af en række psykologiske faktorer og ændringer i døgnrytmen, hvilket gør det vanskeligt at bruge dem diagnostisk [13]. Det er muligt, at biomarkører for FM skal søges i CNS blandt neurotransmittersubstanser, hvilket vil begrænse den kliniske anvendelighed, da man ikke kan aspirere cerebrospinalvæske rutinemæssigt. Måleteknisk og statistisk er det et problem, at mængderne af de undersøgte stoffer er ret lave og dermed kun anvendelige i gruppebaserede sammenligninger.

Ændringer i CNS målt ved funktionel magnetisk resonans-skanning viser specifikke ændringer hos FM-patienter, og denne type målinger kan blive en del af en mere objektiv diagnosticering af FM og en gruppering ud fra sensibiliseringsområdet [14]. Bestemmelse af spatial og temporal summation som surrogatmarkører for central sensibilisering kan formodentlig imødekomme behovet for flere ikkeinvasive og mere tilgængelige metoder til diagnosticering af FM [15].

Oxidativt stress hos patienter med fibromyalgi

Flere grupper har beskrevet ændringer i oxidativt stress ved FM [16], og en måling af den totale antioxidantkapacitet kan tænkes at blive udnyttet ved vurdering af disse patienter [17].

Andre målbare fysiologiske ændringer

Smerterne ved FM giver en udpræget tendens til aflastning hos de fleste patienter, der som gruppe betragtet har en væsentlig nedsættelse af muskelkraften, og ca. halvdelen har en isokinetisk muskelstyrke, der er under normalområdet [18]. Selv om dette ikke anvendes diagnostisk, kan målingerne tjene til en objektiv beskrivelse af status ved FM. Knoglemineralindholdet i hælbenet har ligeledes været foreslået som markør for nedsat belastning, men heller ikke denne kan anvendes diagnostisk [19].

Konklusio n

Der foreligger en hel del FM-studier, som tyder på fysiologiske afvigelser fra det normale bl.a. for en række biologiske markørers vedkommende. Der er ikke fundet sikre diagnostiske markører, men flere af målingerne kan bidrage til en beskrivelse af patientens status. Der mangler større longitudinelle studier med validering af biomarkørernes mulige prognostiske værdi, herunder deres anvendelighed ved individuel behandlingsrådgivning.


Henning Bliddal , Parker Instituttet, Frederiksberg Hospital, 2000 Frederiksberg. E-mail: henning.bliddal@frh.regionh.dk

Antaget: 2. maj 2010

Interessekonflikter: Henning Bliddal har modtaget vederlag fra Pfizer i forbindelse med afprøvning af et spørgeskema til udredning af smertemønster. Dette studie har modtaget støtte fra Oak Foundation.


Summary

Summary Physiological changes in fibromyalgia Ugeskr Læger 2010;172(24):1830-1832 A number of physiological changes, some measurable as changes in biomarkers, have been described in fibromyalgia (FM). These include changes in cytokine serum levels and elevated levels of some neurotransmitters in the cerebrospinal fluid. None of these measurements have been validated for diagnosis or follow-up in FM. It is suggested that non-invasive methods which hold the potential to evaluate the severity of FM and serve as therapy targets should be developed in the future.6

Referencer

  1. Danneskiold-Samsoe B, Christiansen E, Lund B et al. Regional muscle tension and pain (``fibrositis''). Effect of massage on myoglobin in plasma. Scand J Rehabil Med 1983;15:17-20.
  2. Bliddal H, Moller Hj, Schaadt M et al. Patients with fibromyalgia have normal serum levels of hyaluronic acid. J Rheumatol 2000;27:2658-9.
  3. Jensen B, Wittrup IH, Wiik A et al. Antipolymer antibodies in Danish fibromyalgia patients. Clin Exp Rheumatol 2004;22:227-9.
  4. Miller RJ, Jung H, Bhangoo Sk et al. Cytokine and chemokine regulation of sensory neuron function. Handb Exp Pharmacol 2009:417-49.
  5. Diers M, Koeppe C, Yilmaz P et al. Pain ratings and somatosensory evoked responses to repetitive intramuscular and intracutaneous stimulation in fibromyalgia syndrome. J Clin Neurophysiol 2008;25:153-60.
  6. Staud R, Craggs JG, Perlstein WM et al. Brain activity associated with slow temporal summation of c-fiber evoked pain in fibromyalgia patients and healthy controls. Eur J Pain 2008;12:1078-89.
  7. Wallace DJ, Linker-Israeli M, Hallegua D et al. Cytokines play an aetiopathogenetic role in fibromyalgia: a hypothesis and pilot study. Rheumatology 2001;40:743-9.
  8. Bazzichi L, Rossi A, Massimetti G et al. Cytokine patterns in fibromyalgia and their correlation with clinical manifestations. Clin Exp Rheumatol 2007;25:225-30.
  9. Wang H, Moser M, Schiltenwolf M et al. Circulating cytokine levels compared to pain in patients with fibromyalgia -- a prospective longitudinal study over 6 months. J Rheumatol 2008;35:1366-70.
  10. Togo F, Natelson Bh, Adler Gk et al. Plasma cytokine fluctuations over time in healthy controls and patients with fibromyalgia. Exp Biol Med (Maywood) 2009;234:232-40.
  11. Staud R, Spaeth M. Psychophysical and neurochemical abnormalities of pain processing in fibromyalgia. Cns Spectr 2008;13:12-7.
  12. Arendt-Nielsen L, Graven-Nielsen T. Central sensitization in fibromyalgia and other musculoskeletal disorders 3. Curr Pain Headache Rep 2003;7:355-61.
  13. Mclean SA, Williams DA, Stein PK at al. Cerebrospinal fluid corticotropin-releasing factor concentration is associated with pain but not fatigue symptoms in patients with fibromyalgia. Neuropsychopharmacol 2006;31:2776-82.
  14. Nebel MB, Gracely RH. Neuroimaging of fibromyalgia. Rheum Dis Clin North Am 2009;35:313-27.
  15. Jespersen A, Dreyer L, Kendall S et al. Computerized cuff pressure algometry: a new method to assess deep-tissue hypersensitivity in fibromyalgia. Pain 2007;131:57-62.
  16. Chung CP, Titova D, Oeser A et al. Oxidative stress in fibromyalgia and its relationship to symptoms. Clin Rheumatol 2009;28:435-8.
  17. Altindag O, Celik H. Total antioxidant capacity and the severity of the pain in patients with fibromyalgia. Redox Rep 2006;11:131-5.
  18. Henriksen M, Lund H, Christensen R et al. Relationships between the fibromyalgia impact questionnaire, tender point count, and muscle strength in female patients with fibromyalgia: a cohort study. Arthritis Rheum 2009;61:732-9.
  19. Zerahn B, Bliddal H, Nawrocki A et al. Bone mass in the calcaneus in patients with fibromyalgia. J Musculoskeletal Pain 2001;9:17-23.