Genetic causes of congenital brain malformations in epilepsy patients

Ph.d.-afhandlingen består af en oversigt samt fire artikler og udgår fra Epilepsihospitalet i Dianalund samt Wilhelm Johannsen Centeret for funktionel genomforskning på Københavns Universitet.

Medfødte hjernemisdannelser er ofte associeret med svær epilepsi og mental retardering. Ætiologien bag de forskellige hjernemisdannelser er multifaktoriel, og tidligere studier har identificeret flere gener, der er associeret med neuronale migrations- og/eller kortikale organisationsdefekter, men disse gener kan kun forklare ætiologien hos en lille del af epilepsipatienterne med hjernemisdannelser. Det overordnede formål med dette studie har været at bidrage til udredningen af det genetiske grundlag for hjernemisdannelser hos epilepsi-patienter.

Studiet har taget udgangspunkt i epilepsipatienter med hjernemisdannelser, der bliver behandlet på Epilepsihospitalet i Dianalund, og 121 epilepsipatienter med en eller flere hjernemisdannelser (f.eks. kortikale dysplasier, periventrikulære nodulære heterotopier, corpus callosum agenesi eller polymikrogyri) har deltaget i studiet. Patienterne er blevet undersøgt med forskellige cytogenetiske analyser såsom karyotypering, array CGH (komparativ genomhybridisering) og FISH (fluorescerende in situ-hybridisering). Ved brug af disse teknikker har vi identificeret flere kromosomale abnormaliteter, der er blevet benyttet til at identificere de underlæggende sygdomsgener eller prædisponerende faktorer. I alt 99 af de 121 patienter havde en normal karyotype og disse patienter blev derfor screenet med array CGH, der har vist sig at være en effektiv metode til påvisning af genomiske mikrodeletioner og duplikationer. Hos de 99 patienter fandt vi 36 mikrodeletioner og duplikationer, der med stor sandsynlighed er relateret til patienternes sygdom. Dette studie er det første, hvor man har undersøgt en kohorte af epilepsipatienter med hjernemisdannelse med array CGH, og den høje hitratio tyder på, at epilepsi er en stærk indikator for forekomsten af mikrodeletioner og duplikationer. Vi anbefaler derfor, at array CGH integreres som en del af den genetiske udredning af epilepsipatienter med hjernemisdannelser.

Samlet set peger afhandlingen på flere kromosomale loci, gener og signalveje, der er involveret i udviklingen af hjerne-misdannelser hos epilepsipatienter.