Hepatitis C-virus-infektion og human genetik

Hepatitis C-virus (HCV) er årsag til kronisk leverbetændelse hos 180 mio. mennesker [1]. Kronisk HCV-infektion er en førende årsag til cirrose, hepatocellulært karcinom og levertransplantation. Helbredelses-raten ved behandling med pegyleret interferon-α (pegIFN-α) og ribavirin (RBV) varierer mellem 40% og 80%, og behandlingen er ledsaget af hyppige og alvorlige bivirkninger. Kun få af verdens smittede har været forsøgt behandlet. Omkring 25% af de akut smittede opnår spontan viruskontrol, hvorved HCV elimineres. Baggrunden for det variable behandlingsrespons og forklaringen på, at nogle individer spontant opnår kontrol over HCV-infektionen, mens der hos andre udvikles kronisk leversygdom, har været genstand for omfattende forskning, siden HCV blev opdaget i 1989. Virusgenotype, køn og etnisk baggrund spiller en stor rolle, men forklarer kun delvist forskellene. Forskningsresultater, der er publiceret i det seneste år, har kastet lys over den genetiske baggrund for disse forskelle.

I fem såkaldte genome-wide association studies har man påvist, at genetisk variation ved interleukin (IL ) 28B-genet er forbundet med både spontan viruskontrol og behandlingsrespons (Figur 1 ). I det forløbne år er sammenhængen blevet bekræftet i flere end 15 uafhængige studier, herunder også i Danmark [2]. IL28B koder for interferon-λ, der har vist sig at have antiviral aktivitet over for HCV og at have en betydeligt lavere bivirkningsprofil end pegIFN-α. Bærere af én og særligt to risikoalleler havde nedsat sandsynlighed for at opnå spontan kontrol eller at respondere på behandling. Behandlingsresponset over for pegIFN/RBV ved HCV-genotype 1-infektion hos hvide, der ikke havde risikoallelen, var 80%, mens den var knap 40% hos bærere af én risikoallel og omkring 30% hos bærere af to risikoalleler [3]. Mønsteret var tilsvarende, men behandlingsresponset var mindre blandt sorte amerikanere. Det kaster et vist lys over den grundliggende årsag til den kendte forskel i behandlingsrespons, der er betinget af etnisk gruppe, da risikoallelen er sjælden i en asiatisk befolkning (5-30%) og hyppigere blandt afrikanere (45-75%) [4]. I Danmark er allelfrekvensen ca. 25%. Spontan viruskontrol varierer også mellem etniske grupper, således at asiatere har den højeste frekvens af kontrol, mens afrikanere har den mindste. Hvide følger et intermediært mønster. Hvilken betydning har IL28B i en klinisk hverdag? Foreløbig ingen, men potentialet er stort. Effekten af pegIFN/RBV afhænger i høj grad af HCV-genotypen. Individer, der er smittet med genotype 1 eller 4 og er bærere af risikoallelen, vil have en meget lav sandsynlighed for at have effekt af behandling med pegIFN/RBV. De vil være kandidater til behandling med nye lægemidler, de såkaldte direct acting antivirals, som er under udvikling. På den anden side vil individer, der er smittet med genotype 2 eller 3 og ikke er bærere af risikoallelen, muligvis kunne nøjes med en kortere behandling med pegIFN/RBV og dermed undgå alvorlige bivirkninger. Prospektive studier må afgøre, om der er grundlag for sådanne farmakogenetiske strategier.

Korrespondance: Thomas Benfield, Infektionsmedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital, 2650 Hvidovre. E-mail: tlb@dadlnet.dk

Interessekonflikter: ingen