Historien om kolbøtten med hormonbrug og hjerte-kar-sygdomme

Siden 1950'erne har der været en stigende anvendelse af hormontilskud med østrogen til kvinder efter menopausen. I udforskningen af hormoners virkningsmekanismer har man fundet østrogenreceptorer ikke blot i organer med direkte indflydelse på kontrollen af reproduktionen, men også i knogler, hjertet og i karrene. Derudover over har østrogener direkte effekter. Hormoner har i kliniske forsøg vist sig at have en gavnlig indflydelse på lipoproteiner, i dyreeksperimentelle studier har de vist sig at have en antiaterosklerotisk effekt foruden en række andre gavnlige effekter på surrogatmarkører for kardiovaskulær sygdom. Der er således baseret på eksperimentelle data biologisk belæg for, at der er en relation mellem kvindelige kønshormoner og hjerte-kar-sygdom. Fertile kvinders lavere incidens af iskæmisk hjertesygdom end aldersmatchede mænds har været tilskrevet en beskyttede effekt af den endogene østrogenproduktion.

Med udgangspunkt i de seneste par års drastiske holdningsændring til relationen mellem brug af kvindelige kønshormoner og risikoen for udviklingen af hjerte-kar-sygdom er formålet med denne statusartikel at belyse dels de observationelle studier, der ligger til grund for den tidligere antagede beskyttende effekt af hormonerne, dels de seneste randomiserede kliniske studier, der har ændret billedet ved at vise en øget risiko.

Observationelle studier

De første studier af effekterne af hormoner var baseret på observationelle undersøgelser, hvor risikoen for sygdom hos kvinder, der selv i samråd med deres læger havde valgt eller fravalgt hormonbehandling, sammenlignedes. De første studier fra 1970'erne var case-kontrol-undersøgelser, og fra 1980'erne var der tillige kohortestudier. Case-kontrol-undersøgelser er påvirkelige af forskellig hukommelse og svarprocent i case- og kontrolgruppen. Kohortestudier har derimod ofte mangelfuld opfølgning på ekspositionerne og inkomplet opsporing af sygdomstilfælde. Det forhold, at kvinderne selv har valgt, om de vil bruge hormoner eller ej, giver mulighed for selektionsbias, idet valget af hormonbrug kan være relateret til andre forhold vedrørende livsstil og sygdom. I amerikanske undersøgelser har man vist, at hormonbrug var relateret til en sundere livsstil – den såkaldte healthy user bias. Identificeres disse forhold, kan der korrigeres for dem i de statistiske analyser, men måles de ikke, kan resultaterne skævvrides.

Først i 1990'erne fandt man i metaanalyser af observationelle undersøgelser en markant risikoreduktion ved hormonbrug på 30-50% for udviklingen af koronar hjertesygdom, en neutral effekt over for apopleksi og en øget risiko for brystcancer og for venøse tromboembolier [1]. Samlet var der en nedsat dødelighed ved hormonbrug. Det forhold, at man i metaanalyserne sammenholdt undersøgelser med forskellige hormonbehandlinger og sygdomsdefinitioner og kunne afspejle en healthy user bias og muligt en socioøkonomisk bias, blev diskuteret, men ikke fundet at kunne ændre resultaterne væsentligt. Disse undersøgelser dannede udgangspunkt for den fremherskende holdning op igennem 1990'erne, at hormoner beskyttede mod iskæmisk hjertesygdom.

Men ønsket om at undersøge effekten af hormonbehandling uden bias og med en konsistent sygdomsdefinition var dog så påtrængende, at store amerikanske randomiserede studier blev sat i gang, og resultaterne var ventet med spænding.

Randomiserede kliniske undersøgelser

De første kliniske studier vedrørende den potentielt kardioprotektive effekt af hormoner blev udført i USA i 1970'erne på mænd, der havde haft koronar hjertesygdom, her fandtes ingen beskyttende effekt af kvindelige kønshormoner over for fornyet hjertesygdom.

Resultater vedrørende kvinder kom i slutningen af 1990'erne fra de første randomiserede undersøgelser, hvor 2.763 kvinder, der havde haft en blodprop i hjertet, blev randomiseret til kombineret østrogen-gestagen-behandling eller placebo (HERS, Tabel 1 ) [2, 3]. I 2001 fulgte ligeledes et sekundært præventionsstudie med 663 kvinder, der lige havde haft iskæmisk apopleksi. De blev randomiseret til østrogen eller placebo (WEST, Tabel 1) [4]. I ingen af undersøgelserne påvistes der en sekundær beskyttende effekt af hormoner over for udvikling af fornyet blodprop i hjertet eller fornyet apopleksi, tværtimod. I kølvandet på disse resultater fulgte overvejelser om, hvorvidt hormoner havde en anden effekt hos kvinder med manifest aterosklerotisk sygdom end hos raske kvinder. Ved en reanalyse af observationelle data fra den amerikanske Nurses' Health Study fandt man heller ingen beskyttende effekt af hormonbehandling af kvinder, der havde hjertesygdom [5].

I randomiserede studier med surrogatmarkører som slutmål har man, på nær i et primært præventionsstudie med ren østrogen (EPAT) [6], ikke kunnet påvise gunstige ændringer i intima media-tykkelse ved hormonbehandling i forhold til placebobehandling (Tabel 1).

Resultaterne af den store, randomiserede undersøgelse af den primært forebyggende effekt af hormonbehandling efter overgangsalderen, the Women's Health Initiative (WHI-studiet), afventedes derfor med spænding.

De første resultater kom imidlertid før forventet, da den undersøgelsesarm, hvor 16.608 kvinder med intakt uterus var blevet randomiseret til kombineret østrogen-gestagen-behandling eller placebobehandling, blev stoppet i foråret 2002. Baggrunden var, at ulemperne generelt oversteg fordelene ved hormonbehandlingen. Overraskende fandtes der ingen beskyttende effekt over for hjerte-kar-sygdomme, tværtimod fandtes en øget risiko for koronar hjertesygdom og apopleksi, ud over den forventede øgede risiko for brystcancer [7, 8]. Resultaterne fra epidemiologiske undersøgelser stod nu i kontrast til fundene fra randomiserede kliniske undersøgelser. Der blev derfor gennemført en fornyet metaanalyse af epidemiologiske undersøgelser i 2002, hvor man kun sammenholdt undersøgelser, der tålte sammenligning hvad angår ekspositionsdefinitioner og slutmålsdefinitioner, og kun medtog artikler, der korrigerede for socioøkonomiske forhold (Figur 1 ). I denne metaanalyse fandt man ikke en beskyttende effekt af hormonbrug over for myokardieinfarkt, og man fandt en øget risiko for apopleksi [9].

En anden del af WHI-studiet er netop blevet stoppet et år før tid og offentliggjort. Studiet omhandler randomisering af 10.739 hysterektomerede kvinder til ren østrogenbehandling eller placebobehandling. Årsagen til, at det blev stoppet, var, at kvinderne i behandlingsgruppen havde en signifikant øget risiko for at få apopleksi. Generelt var der ingen beskyttende effekt af østrogen over for koronar hjertesygdom, men en overra skende tendens til en nedsat risiko for brystcancer [10].

Mulige forklaringer

Steroide kønshormoner har mange forskelligartede virkninger, så samspillet mellem forskellige forhold kan være af afgørende betydning for effekten af hormonbehandling på det kardiovaskulære system. For det første er det nærliggende at forvente forskellige effekter af ren østrogenbehandling og kombineret østrogen-gestagen-behandling. For det andet kan der være forskellig effekt af forskellige gestagener. For det tredje er det sandsynligt, at graden af aterosklerose har betydning for hormoners virkning. Endelig er årsagen til menopause, menopausetidspunktet i sig selv og relationen mellem menopausetidspunktet og hormonbehandling formentlig af betydning.

I WHI-studiet blev der anvendt konjugerede østrogener, og i studiet med kombineret østrogen-gestagen blev de anvendt sammen med medroxyprogesteronacetat. Formålet med WHI-studiets var at teste, om postmenopausal hormonbehandling generelt har en helsefremmende virkning. Derfor er gennemsnitsalderen på omkring 63 år ved indgang til studiet højere end den typiske alder for påbegyndelse af hormonbehandling for gener i overgangsalderen. Den høje gennemsnitsalder og det faktum, at en stor andel af disse amerikanske kvinder havde et højt body mass index, hypertension og diabetes, mens få var rygere, gør, at man skal overveje om disse resultater kan overføres til raske menopausale kvinder. Det tyder WHI-resultaterne dog på, at de kan, da man ved alderstratificerede analyser finder samme øgede risiko for kvinder i alderen 50-59 år, men i de øvrige stratificerede analyser ses der samtidig en tendens til øget risiko for akut myokardieinfarkt (AMI) ved hormonbehandling af kvinder med forhøjet kolesterol, lavdensitetslipoprotein (LDL), forhøjet blodtryk, forekomst af diabetes og andre kardiovaskulære risikofaktorer [8]. Disse fund understøtter, at kombineret hormonbehandling kan have skadelige effekter ved eksisterende aterosklerose. Resultaterne af øvrige stratificerede analyser i WHI-studiet af kombineret østrogen-gestagen-behandling viste en tendens til nedsat risiko, jo nærmere menopausen hormonbehandlingen blev givet, og en nedsat risiko ved symptomatisk menopause, muligvis fordi kvinder med symptomer har været behandlet siden menopausetidspunktet. Disse fund understøtter, at relationen mellem hormonbehandlingen og menopausetidspunktet muligvis er af betydning.

Fra WHI-studiets rene østrogenbehandlingsdel blandt hysterektomerede kvinder er det endnu kun aldersstratificeringer, der er publicerede [10]. Blandt de 50-59-årige ses der en tendens til nedsat risiko for myokardieinfarkt, død og brystcancer, mens der ikke ses nogen øget risiko for apopleksi.

Samlet tyder dette på, at den kardiovaskulære risiko ved hormonbehandling afhænger af kompositionen af hormonbehandling, eksisterende aterosklerose, årsagen til menopause og relationen til menopausetidspunktet.

Danske forhold

I USA har der primært været anvendte konjugerede østrogener udvundet fra gravide hoppers urin, mens vi i Danmark hovedsagelig anvender østrogenet 17-β-østradiol og gestagenet norethisteronacetat. Den Danske Sygeplejerske-kohorte blev etableret i 1993 for at analyse effekterne af hormonbrug på risikoen for aterosklerotisk sygdom og osteoporose. Fordelen ved en sygeplejerskekohorte er, at sygeplejersker har samme uddannelse, og at de har gode forudsætninger for at besvare sundhedsrelaterede spørgsmål. En opgørelse af hormonbrug blandt danske sygeplejersker i kohorten viste, at hormonbrug ikke er forbundet med healthy user bias. I analyser af sammenhængen mellem hormonbrug og hjerte-kar-sygdom har vi ikke fundet en beskyttende effekt over for udvikling af iskæmisk hjertesygdom eller apopleksi. Men vi fandt, at ved hormonbrug havde diabetikere øget risiko for iskæmisk hjertesygdom , mens hypertonikere havde øget risiko for apopleksi.

En yderligere nuancering af fordele og risici forbundet med hormonbrug i Danmark vil fremkomme snarest, da åbningen af Lægemiddelstatistikregisteret for forskning har muliggjort nationale analyser af forskellige typer af hormonbrug over for en række slutmål.

Konklusion

Diskrepansen mellem fundene fra observationelle undersøgelser og randomiserede kliniske undersøgelse vedrørende hormonbrug og hjerte-kar-sygdom øger fokus på begge typer undersøgelsesdesign. Stiller man samme spørgsmål? Er undersøgelserne gennemført med tilstrækkelig omhyggelighed? Sammenlignes samme ekspositioner? Sammenlignes samme sygdomme? Opspores alle tilfælde, også tidlige? Er der bias? Observationelle studier har fortsat sin berettigelse, da de er hurtige og billigere at gennemføre, og i mange spørgsmål lader en dobbeltblind randomisering sig ikke gøre.

Status anno 2004 er, at man ikke kan antage, at der er en generelt helsefremmende virkning af postmenopausalt hormonbrug, på den anden side har risikoen ved hormonbehandling ikke tidligere været så veldokumenteret som nu. Ordination af hormonpræparater er som så meget anden medicinsk behandling igen blevet en kompliceret klinisk beslutning, vanskeliggjort af at risikoen for brystkræft ikke bliver opvejet af en generel gunstig effekt på hjerte-kar-siden. Symptomatisk behandling af overgangsalderrelaterede gener beror på et samråd mellem den enkelte og lægen, hvor fordele og ulemper og alternativer diskuteres. Målet for fremtidig hormonforskning er at identificere behandlingsregimener, der nedsætter risikoen for hjerte-kar-sygdom uden at øge risikoen for brystcancer til udvalgte grupper af kvinder.

Ellen C.L. Løkkegaard, Damsholtevej 1, DK-2970 Hørsholm. E-mail: loekkegaard@dadlnet.dk

Antaget: 30. august 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Grady D, Rubin SM, Petitti DB et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992;117:1016-37.
2. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605-13.
3. Grady D, Herrington D, Bittner V et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288:49-57.
4. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN et al. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001;345:1243-9.
5. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and secondary prevention of coronary events in the nurses' health study. Ann Intern Med 2001;135:1-8.
6. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA et al. Estrogen in the prevention of atherosclerosis. Ann Intern Med 2001;13 5:939-53.
7. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.
8. Manson JE, Hsia J, Johnson KC et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523-34.
9. Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P et al. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA 2002;288:872-81.
10. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-12.