Hjertepåvirkning fra 5-fluorouracil og capecitabin

Antimetabolitten 5-fluorouracil (5-FU) og dens tabletformulerede prodrug capecitabin anvendes til pallierende og adjuverende kemoterapi af flere typer -solide tumorer. Begge stoffer kan forårsage kardio-toksicitet (hjertepåvirkning) [1-8].

De hyppigste symptomer på 5-FU-kardiotoksicitet er brystsmerter med udstråling til overekstremiteter eller hals. Andre kliniske præsentationer kan være arytmier eller myokardieinfarkt, der kan føre til hjertesvigt med hypotension, dyspnø, konfusion og eventuelt mors [1-8]. Forløbet kan variere fra forbigående symptomer under aktivitet eller i hvile til vedvarende symptomer over et døgn.

Patogenesen til 5-FU-kardiotoksicitet er uafklaret. Ud fra de elektrokardiografiske og kliniske lighedspunkter med iskæmisk hjertesygdom [2, 8, 9] antages koronare vasospasmer at være patofysiologisk til dette syndrom. Men der er også evidens for direkte påvirkning af myocytternes metabolisme [8, 10, 12].

Symptomer på 5-FU-kardiotoksicitet forekommer med en incidens på 1-18% [1-8]. Men endnu flere patienter kan have elektrokardiogram (EKG)-tegn på stum iskæmi [2, 9]. I tilfælde af 5-FU-kar-diotoksicitet er mortaliteten vurderet til 2-13% [2-8].

5-FU og capecitabin er en betydende del af kemoterapien ved en række kræftsygdomme. Der er få eller ingen alternative kemoterapeutika med en tilsvarende antineoplastisk aktivitet. I tilfælde af kardiotoksicitet er det derfor hensigtsmæssigt at genbehandle med 5-FU eller capecitabin under overholdelse af visse praktiske forholdsregler. På baggrund af litteraturen beskrives risikofaktorer, symptomer, og behandling af kardiotoksicitet og forholdsregler ved genbehandling med 5-FU.

Kemoterapiregimer

Til behandling af kolorektal cancer er det ældre Mayoregime (bolus 425 mg m-2 intravenøst administreret i fem dage hver fjerde uge) afløst af det adjuverende FOLFOX-regime (der består af 5-FU-bolus 400 mg m-2 efterfulgt af infusion 2.400 mg m-2 i 46 timer og oxaliplatininfusion hver anden uge), eller det pallierende bevacizumab-XELOX-regime (der består af tabletformig capecitabin 1.000 mg m-2 to gange dagligt i 14 dage og oxaliplatin og bevacizumabinfusion med start hver tredje uge).

Kardiotoksicitet fra 5-FU afhænger af dosis, administrationsvej og regime, idet der er fundet stigende incidens for regimer, der er baseret på henholdsvis tabletformig capecitabin, Mayo, FOLFOX [1, 3, 7, 8].

Oftest begynder tiltagende symptomer på kardiotoksicitet efter 4-5 dages tabletformig capecitabin eller 30-40 timers 5-FU-infusion (FOLFOX) [1]. Symp-tomer kan være tilbagevendende i de følgende 2-3 døgn efter seneste dosis kemoterapi er indgivet, afhængigt af patientens aktivitetsniveau, da der er lav belastningstærskel for at fremkalde angina [1, 4, 7, 8].

Patogenese

Mens symptomer på kardiotoksicitet er ens ved de forskellige regimer, så kan der være forskel på det tidsmæssige mønster. Sædvanligvis starter symptomerne flere timer efter sidste administration og efter gentagen dosering af kemoterapi [1, 4, 7, 8]. I betragtning af den relativt korte halveringstid på 20 minutter for 5-FU [13] antyder det, at kardiotoksiciteten er knyttet til metabolitter, der akkumuleres.

Omkring 80-90% af en 5-FU-dosis kataboliseres i leveren af dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) til 5,6-dihydrofluorouracil, der over flere trin omsættes til α-fluoro-β-alanine (FBAL) (Figur 1 ). Således udskilles 60-90% af en intravenøs dosis i urinen inden for et døgn som FBAL og andre fluorometabolitter [14]. Den cytotoksiske effekt af 5-FU tilskrives den intracellulære omsætning til fluoro-2'-deoxyuridine-monofosfat (F-dUMP), der irreversibelt hæmmer thymidylatesyntase, og fosforyleret 5-fluorouridine (F-UTP) og 5-fluoro-2'-deoxyuridine (F-dUTP), der indbygges i henholdsvis ribonukleinsyre (RNA) og dna (Figur 1).

Det er ikke klart, hvilke 5-FU-metabolitter der er potentielt kardiotoksiske. Men forekomst af 5-FU-kardiotoksicitet ved farmakologisk eller genetisk betingede forskelle i enzymomsætningen af 5-FU har givet visse indikationer af patogenesen til kardiotoksicitet.

I bestræbelserne på at fremstille 5-FU-analoge præparater til peroral anvendelse er der gjort forskellige tiltag til dels at modificere enzymomsætningen af 5-FU dels at fremstille 5-FU-prodrugs . Kombinations-præparater, der er tilsat hæmmere af DPD som for eksempel uracil, 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (CDHP) eller eniluracil, har til formål at øge effekten af fluoropyrimidinbehandlingen og gøre farmakokinetikken mere ensartet.

Tegafur er et 5-FU-prodrug, der markedsføres i kombination med uracil (UFT, Uftoral) eller CDHP (S-1). Eniluracil har været anvendt til at øge biotilgængelighed og plasmahalveringstid for peroralt administreret 5-FU.

Disse ændringer i formuleringen af fluoropyrimidinkemoterapien har samtidig ændret bivirkningsprofilen markant. Der er således ikke rapporteret om kardiotoksicitet ved behandling med UFT, S-1 eller kombinationen af 5-FU og eniluracil [15-17]. I visse tilfælde af 5-FU-kardiotoksicitet har det endog været muligt at skifte til S-1 uden denne bivirkning [18]. Også svær ikkekardiel toksicitet fra 5-FU hos patienter med arvelig DPD-mangel understøtter antagelsen om, at fluoropyrimidinmetabolitter, der er dannet af DPD, er kardiotoksiske [19, 20].

Risikofaktorer

Risikofaktorer for 5-FU-kardiotoksicitet er ikke afklarede. Mens der er beskrevet en øget incidens hos patienter med tidligere symptomer på koronar arteriesygdom [5, 6], er denne sammenhæng ikke fundet i andre studier [7]. Betydende aterosklerose af koronarkar synes ikke at være en forudsætning for kardiotoksicitet [1]. Der er dog beskeden evidens for en sværere grad af kardiotoksicitet i tilfælde af eksisterende iskæmisk hjertesygdom [1].

Anamnese og udredning

Diagnostikken af 5-FU-kardiotoksicitet vanskeliggøres af, at patienter, der er i 5-FU eller capecitabinbehandling, kan have smerter i thorax af andre årsager end kardiotoksicitet: enten som symptomer fra en primærtumor i øsofagus, cardia, ventriklen eller mamma, eller fra anlagt øsofagusstent, sequelae til kirurgi, eller mucositis fra stråle- og kemoterapi.

Da EKG-forandringer og symptomer på kardiotoksicitet kan være passeret, er diagnosen ofte alene baseret på patientens oplysninger.

For at afklare differentialdiagnostikken er det afgørende, at anamnesen nøje beskriver smertens lokalisation og udstråling, og om den er kendt fra tidligere som for eksempel synkesmerter eller respira-tionssynkrone smerter. Oplysninger om symptomdebut i forhold til serienummer, start på serie og tidsforløb efter seneste administration kan også sandsynliggøre en års agssammenhæng.

Sværhedsgraden af kardiotoksicitet kan gradueres efter version 2.0 af Common Toxicity Criteria, hvis kriterier svarer til symptomer ved arbejdsbelastning (grad 2), i hvile (grad 3) eller akut myokardieinfarkt (grad 4). Dette har behandlingsmæssig konsekvens og relevans for forholdsregler ved genbehandling med 5-FU. Klassifikation efter tredje version af den nyere Common Terminology Criteria of Adverse Events , som er baseret på radiologiske tegn på karspasmer eller iskæmiske EKG-forandringer under symptomatiske anfald, kan derimod ofte være vanskelig at opnå i praksis, og denne klassifikation er derfor mindre klinisk anvendelig.

Også ledsagende svimmelhed, nærbesvimelse eller vejrtrækningsbesvær som symptomer på cirkulatorisk påvirkning er vigtige parametre til at karakterisere sværhedsgraden af kardiotoksicitet.

Den videre udredning tager sigte på at afklare diagnostik af myokardieinfarkt (grad 4) og differentialdiagnostik af for eksempel lungeemboli efter almindelige retningslinjer. Da kardiotoksicitet forekommer uafhængigt af tidligere hjertesygdom, er der ikke evidens for at udføre diverse hjerteperfusions- eller funktionsundersøgelser.

Behandling af kardiotoksicitet

Intervention med tablet- eller sprayformig nitroglycerin har som regel prompte effekt på symptomerne [1]. Der kan umiddelbart startes forebyggende antianginabehandling med for eksempel nitrat (tabletformig isosorbidmononitrat retard (R) 30-60 mg dagligt) og calciumantagonist (tabletformig diltiazem R 120-240 mg dagligt [1].

Det anbefales, at patienten indlægges til roligt regime med telemetri af en venstresidig/prækordial afledning, da der som anført er lav belastningstærskel for angina i de følgende 2-3 døgn, efter kemoterapi er indgivet. Vejledt af det kliniske skøn gives nasal ilt og analgetika.

Forholdsregler ved 5-fluorouracil-genbehandling

Ved genbehandling med 5-FU efter tilfælde af kardiotoksicitet bør indikationen genovervejes, alt efter om den forventede behandlingseffekt står i forhold til den øgede risiko for bivirkninger, der er knyttet til kardiel komorbiditet og dårlig almen tilstand. Også muligheden for skift til pallierende andenlinjebehandling kan diskuteres med patienten.

Ved genbehandling reduceres 5-FU- eller capecitabindosis trinvist til 70% og derefter til 50% ved fortsatte symptomer. Forebyggende antianginabehandling som anført kan gives under kemoterapien og fortsætte mindst to døgn efter 5-FU-infusion, mens den gives i hele ugen mellem capecitabinadministration. Tabletformig nitroglycerin anvendes efter behov. Hvis der tidligere har været længerevarende kardiotoksicitet i hvile (grad 3) eller under almindelig daglig aktivitet (grad 2) overvejes indlæggelse ved genbehandling.

Diskussion

5-FU-kardiotoksicitet er en potentielt alvorlig bivirkning, der kræver en opsøgende og aktiv holdning hos de, der er ansvarlige for behandlingen, da patienterne selv ofte nedtoner betydningen i forhold til andre bivirkninger fra kemoterapien.

De fleste patienter med 5-FU-kardiotoksicitet har ikke tidligere haft symptomer eller risikofaktorer til koronarkar sygdom [1], hvilket i nogen grad taler imod at koronare vasospasmer er patofysiologiske til dette syndrom.

Omvendt er den øgede incidens [5, 6] og sværhedsgrad [1] af 5-FU-kardiotoksicitet hos patienter med kendt aterosklerose forenelig med begrænset aerob metabolisme.

Velbehandlet iskæmisk hjertesygdom er dog ikke kontraindikation til 5-FU-baseret kemoterapi, og giver ikke på forhånd indikation for dosisreduktion [1].

Mens der som regel er umiddelbar effekt på symptomerne ved intervention med nitroglycerin [1], er det vanskeligere at fastslå det specifikke bidrag fra forebyggende medicinsk behandling, da antianginabehandling påbegyndes i forbindelse med 5-FU-dosisreduktion, og fordi tilbagevendende kardiotoksicitet har et variabelt forløb. De fleste data er fra kasuistiske meddelelser, hvor man har fundet varierende effekt af forebyggende antianginabehandling [7]. Det er rimeligt med medicinsk forebyggelse af symptomer, men fordelen ved en optimal antiangina-kombinationsbehandling er uafklaret [1].

Efter tilfælde af kardiotoksicitet er fortsat 5-FU-baseret behandling gennemførlig og sikker, forudsat at der tages passende forholdsregler, der omfatter grundig information af patienten, justering af dosis og understøttende antianginabehandling.

Søren Astrup Jensen, Onkologisk Afdeling 5073,

Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: soren.a.jensen@mail.tele.dk

Antaget: 17. april 2009

Interessekonflikter: Ingen

1. Jensen SA, Sørensen JB. Risk factors and prevention of cardiotoxicity induced by 5-fluorouracil or capecitabine. Cancer Chemother Pharmacol 2006;58:487-93.
2. Wacker A, Lersch C, Scherpinski U et al. High incidence of angina pectoris in patients treated with 5-fluorouracil. A planned surveillance study with 102 patients. Oncology 2003;65:108-12.
3. Tsavaris N, Kosmas C, Vadiaka M et al. Cardiotoxicity following different doses and schedules of 5-fluorouracil administration for malignancy - a survey of 427 patients. Med Sci Monit 2002;8:I51-I57.
4. Keefe DL, Roistacher N, Pierri MK. Clinical cardiotoxicity of 5-fluorouracil. J Clin Pharmacol 1993;33:1060-70.
5. Schober C, Papageorgiou E, Harstrick A et al. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil in combination with folinic acid in patients with gastrointestinal cancer. Cancer 1993;72:2242-7.
6. Labianca R, Beretta G, Clerici M et al. Cardiac toxicity of 5-fluorouracil: a study on 1083 patients. Tumori 1982;68:505-10.
7. Robben NC, Pippas AW, Moore JO. The syndrome of 5-fluorouracil cardiotoxicity. An elusive cardiopathy. Cancer 1993;71:493-509.
8. De Forni M, Malet-Martino MC, Jaillais P et al. Cardiotoxicity of high-dose continuous infusion fluorouracil: a prospective clinical study. J Clin Oncol 1992;10:1795-1801.
9. Akhtar SS, Salim KP, Bano ZA. Symptomatic cardiotoxicity with high-dose 5-fluorouracil infusion: a prospective study. Oncology 1993;50:441-4.
10. Kohne CH, Thuss-Patience P, Friedrich M et al. Raltitrexed (Tomudex): an alternative drug for patients with colorectal cancer and 5-fluorouracil associated cardiotoxicity. Br J Cancer 1998;77:973-7.
11. Matsubara I, Kamiya J, Imai S. Cardiotoxic effects of 5-fluorouracil in the guinea pig. Jpn J Pharmacol 1980;30:871-9.
12. Lemaire L, Malet-Martino MC, Longo S et al. Fluoroacetaldehyde as cardiotoxic impurity in fluorouracil (Roche). Lancet 1991;337:560.
13. Diasio RB, Harris BE. Clinical pharmacology of 5-fluorouracil. Clin Pharmacokinet 1989;16:215-37.
14. McDermott BJ, van den Berg HW, Mu rphy RF. Nonlinear pharmacokinetics for the elimination of 5-fluorouracil after intravenous administration in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 1982;9:173-8.
15. Yip D, Karapetis C, Strickland AH et al. A dose-escalating study of oral eniluracil/5-fluorouracil plus oxaliplatin in patients with advanced gastrointestinal malignancies. Ann Oncol 2003;14:864-6.
16. Guo XD, Harold N, Saif MW et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic -effects of oral eniluracil, fluorouracil and leucovorin given on a weekly schedule. Cancer Chemother Pharmacol 2003;52:79-85.
17. Marsh JC, Catalano P, Huang J et al. Eastern Cooperative Oncology Group phase II trial (E4296) of oral 5-fluorouracil and eniluracil as a 28-day regimen in metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2002;2:43-50.
18. Muneoka K, Shirai Y, Yokoyama N et al. 5-Fluorouracil cardiotoxicity induced by alpha-fluoro-beta-alanine. Int J Clin Oncol 2005;10:441-3.
19. van Kuilenburg AB, Meinsma R, Zoetekouw L et al. Increased risk of grade IV neutropenia after administration of 5-fluorouracil due to a dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency: high prevalence of the IVS14+1g > a mutation. Int J Cancer 2002;101:253-8.
20. Di Paolo A, Danesi R, Falcone A et al. Relationship between 5-fluorouracil disposition, toxicity and dihydropyrimidine dehydrogenase activity in cancer patients. Ann Oncol 2001;12:1301-6.