Skip to main content

Immunogenetic aspects of autoimmune disease with particular emphasis on type 1 diabetes and systemic lupus erythematosus

Cand.scient. Christian Nielsen: Forf.s adresse: Klinisk Immunologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, DK-5000 Odense C. E-mail: christian.nielsen@ouh.regionsyddanmark.dk Forsvaret fandt sted den 20. juni 2008. Bedømmere: Peter Garred, Flemming Pociot og Karsten Skjødt. Vejledere: Søren T. Lillevang og Steffen Husby.

3. sep. 2008
2 min.

Formålet med ph.d.-projektet var vha. molekylærbiologiske samt biokemiske metoder at identificere non-MHC-modtagelighedsgener for udviklingen af de autoimmune sygdomme type 1-diabetes (T1D) og systemic lupus erythematosus (SLE).

Programmed cell death 1 (PD-1) er et transmembrant glykoprotein, der tilhører B7-CD28-superfamilien bestående af kostimulerende molekyler. PD-1 har en vigtig hæmmende rolle i regulering af aktiviteten og prolifereringen af effektor-T celler og spiller derfor en vigtig rolle for opretholdelsen af den perifere tolerance. Associationsstudier viste en signifikant højere frekvens af en 7146A-allel blandt kaukasiske børn og unge diabetikere, samt association mellem en 6867G-allel og udviklingen af lupus-nefropati i en population af kaukasiske SLE-patienter. Da begge disse alleler er lokaliserede i mulige bindingssites for kendte transkriptionsfaktorer, ændres stabiliteten af PD-1-mRNA eller niveauet af ekspression potentielt, hvilket kunne forstyrre kontrollen af selv-reaktive T-celle-responser.

PCR-amplifikation af den kodende sekvens af human PD-1 viste, at der eksisterer forskellige alternativt splejsede PD-1-mRNA-transkripter, bla. et mRNA-transkript (PD-1Δ ex3), der mangler det transmembrane domæne. Ekspressionsforsøg viste parallel stigning i ekspressionen af PD-1Δ ex3 og fuldlængde-PD-1 (flPD-1) i mononukleare blodceller (MBs) efter anti-CD3- og anti-CD28-aktivering, hvilket foreslår et samspil mellem det mulige opløselige PD-1-molekyle og flPD-1. Det er endnu ikke lykkedes at påvise, at PD-1Δ ex3-mRNA-isoformen bliver translateret og udskilt.

Protein-tyrosin-phosphatase-nonreceptor 22 (PTPN22)-genet koder for en lymfoidspecifik fosfatase (LYP), der er en kraftigvirkende hæmmer af T-celle-aktivering. Vi viste en signifikant association mellem en PTPN22 1858T-allel og T1D samt tidlig diagnosealder, udelukkende hos piger blandt unge kaukasiske T1D-patienter. Teoretisk kunne PTPN22 T-allelen udelukkende hos unge piger blandt genetisk prædisponerede individer deltage i at accelerere ødelæggelsen af beta-celler, der er nødvendigt for at, diabetes udvikles.

Undersøgelse af den allel-specifikke ekspression af PTPN22 C1858T-allelerne påviste hverken forskel i ekspressionen af 1858C- og T-allelen i ustimulerede MBs fra ikke-gravide kvinder, mænd, eller gravide kvinder i 1. og 3. trimester, respektive, eller i anti-CD3- and anti-CD28-stimulerede MBs. Disse resultater støtter ikke hypotesen om, at kønsspecifikke faktorer, der påvirker den allel-specifikke ekspression af PTPN22 Arg620Trp, er en delvis forklaring på den kvindelige prædominans, der findes i de fleste autoimmune sygdomme, der er associeret med PTPN22 Trp620-varianten.