Akademisk afhandling
JAK2V617F-mutationens betydning for klinisk fænotype hos Philadelphia-kromosom-negative patienter med kronisk myeloproliferativ sygdom
28. mar. 2008
2 min.
Afhandlingen udgår fra Hæmatologisk Afdeling X, Odense Universitetshospital, Klinisk Institut, Syddansk Universitet.
Identifikationen af en erhvervet somatisk punktmutation i Janus Kinase 2-(JAK2)- genet hos størstedelen af patienter med polycytæmia vera (PV) og ca. halvdelen af patienter med essentiel trombocytose (ET) og primær myelofibrose (PMF) har medført betydelige fremskridt i vores forståelse af patogenesen ved disse sygdomme. Endvidere er der med anvendelsen af genotypning af patienter mistænkt for kroniske myeloproliferative sygdomme (KMPS) åbnet nye muligheder for en mere sikker diagnostik, klassifikation og måske prognosevurdering. JAK2-genet koder for en receptorassocieret cytoplasmatisk tyrosinkinase, som ved erhvervelse af JAK2 V617F-mutationen bliver konstitutivt aktivt og derved betinger dysreguleret proliferation af myeloide celler.
Ph.d.-afhandlingen er et translationelt studie, som tager sit udgangspunkt i implementering og validering af nye molekylære markører ved KMPS. I en kohorte af patienter med KMPS og beslægtede tilstande (n = 349) har vi belyst kliniske aspekter af JAK2 V617F-mutationen, idet hovedvægten er lagt på mutationens betydning for den kliniske fænotype. Vi har udviklet et kvantitativt real-time PCR (qPCR) assay, som muliggør en kvantitering af JAK2 V617F-muterede alleler hos patienterne. Ved anvendelse heraf har vi påvist, at JAK2 V617F-mutationen ikke bare findes i myeloide celler, men også i lymfoide celler. Vi har endvidere vist, at bestemmelse af JAK2 V617F-allelbyrden i ufraktionerede leukocytter fra perifert blod er et repræsentativt mål for JAK2 V617F-klonens størrelse i knoglemarven.
Studierne har ydermere dokumenteret klare fænotypiske forskelle på JAK2-muterede og wildtype- patienter, særlig ved ET. Graden af myeloproliferation er associeret til JAK2 V617F-allelbyrden, som er stigende fra ET over PV til PMF. Disse fund understøtter en model for de JAK2 V617F-muterede KMPS, hvor de klassiske fænotyper, ET, PV og PMF repræsenterer tre forskellige fænotypiske præsentationer af den samme sygdom - et »biologisk kontinuum«. Grundlaget for et nyt klassifikationssystem baseret på molekylærpatogenetisk viden synes at være skabt. Parallelt hermed er det nu muligt at monitorere JAK2 V617F-klonens udvikling under pågående behandling analogt til monitorering af minimal restsygdom ved kronisk myeloid leukæmi.