Januskinaser/signal transducer and activator of transcription-inhibition er en ny behandlingsmulighed ved reumatoid artritis

Reumatoid artritis er en kronisk autoimmun sygdom, der rammer 0,5-1% af befolkningen. Sygdommen medfører betændelse i kroppens ægte led, oftest de små led i hænder og fødder. Hvis sygdommen ikke behandles intensivt, kan betændelsestilstanden medføre irreversible skader på leddene og resultere i øget komorbiditet, især øget hjerte-kar-dødelighed.

Sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARD) har i løbet af de seneste 30 år medført, at
behandlingen af reumatoid artritis har gennemgået en revolutionerende udvikling. DMARD inddeles i flere grupper. Konventionelle DMARD (kDMARD) er methotrexat, salazopyrin, leflonomid, hydroxyklorokinfosfat. Biologiske DMARD (bDMARD), som er antistoffer og fusionsproteiner (anti-tumornekrosefaktor (TNF), anti-interleukin (IL)-6, anti-IL-20, cytotoksisk T-lymfocytassocieret protein 4:Fc). Disse lægemidler kan hæmme inflammationen på forskellig vis og bremser sygdomsudviklingen. Hos mange fører disse behandlinger til remission af gigtsygdomme, hvorved patienternes livskvalitet øges betragteligt [1]. Der er dog fortsat patienter, som får svære bivirkninger eller ikke opnår den ønskede effekt ved brug af de nuværende DMARD. I dag er førstevalgsbehandlingen til patienter med kronisk reumatoid artritis methotrexat som monoterapi, men hos op mod halvdelen af patienterne er denne behandling ikke sufficient. Derfor er der stadig brug for andre behandlingsmuligheder [2].

Formålet med denne artikel er at give en introduktion til en ny klasse af farmaka til behandling af reumatoid artritis kaldet target-DMARD (tDMARD) [2], som består af midler, der hæmmer et enzym. Til behandling af kronisk reumatoid artritis indeholder denne klasse på nuværende tidspunkt midler, der hæmmer de intracellulære enzymer ved navn Januskinaser (JAK).
JAK igangsætter en signalkaskade via et substrat, der i reglen omtales som signal transducer and activator of transcription (STAT), og derfor omtales dette system ofte som JAK/STAT-signaleringsvejen [3]. Der kendes fire forskellige enzymer i JAK-familien (JAK-1, JAK-2, JAK-3 og TYK-2) (Figur 1).

JAK-inhibitorer er lægemidler, der administreres peroralt. De dæmper effektivt immunreaktionen ved kronisk reumatoid artritis, men på en fundamental
anderledes måde end de øvrige DMARD. Der er derfor grund til at tro, at disse farmaka kan øge antallet af velbehandlede patienter.

I denne artikel er der fokus på to nye JAK-inhibitorer, tofacitinib og baricitinib, til behandling af kronisk reumatoid artritis.

PATOFYSIOLOGI OG VIRKNINGSMEKANISME
FOR JANUSKINASEINHIBITORER

Ætiologien ved kronisk reumatoid artritis er en kombination af både genetiske og miljømæssige faktorer, der fører til aktivering af immunsystemet. Over en årrække akkumuleres disse responser og fører til fremkomst af det kliniske billede, vi kender som kronisk reumatoid artritis. Efter sygdomsdebut fastholdes inflammationen i leddene ved en kombination af mediatorer fra både det innate og det adaptive immunsystem [4].

Centralt for mange af de cytokiner, der spiller en rolle for kronisk reumatoid artritis, er JAK/STAT-signaleringsvejen. Når cytokinerne binder sig til receptorer på cellernes overflade, aktiveres JAK, som sidder intracellulært tilknyttet cytokinreceptoren. Herefter
vil JAK aktivere STAT, der fungerer som transkriptionsfaktorer og dermed har indflydelse på cellernes funktion, vækst og aktivitet. Derfor er JAK/STAT-signalvejen af stor betydning for mange cytokiners og vækstfaktorers effekt [5]. Cytokiner som bl.a. IL-6 og granulocytmonocytkolonistimulerende faktor (GM-CSF) spiller en væsentlig rolle ved kronisk reumatoid artritis; det er derfor oplagt, at en hæmning af den overaktive JAK/STAT-signalering vil kunne forbedre den kliniske tilstand hos patienter med kronisk reumatoid artritis [3]. JAK-inhibitorerne tofacitinib og baricitinib binder til JAK og hæmmer deres signalering. Midlerne har dog ikke ens affinitet mod de forskellige typer JAK og udviser derfor små forskelle med hensyn til både behandlingseffekt og bivirkninger [6, 7]. Ligeledes har de lidt forskellig farmakokinetik. Tofacitinib inhiberer især JAK1 og JAK3 og gives oralt × 2 dagligt, imens baricitinib især inhiberer JAK1 og JAK2 og gives oralt × 1 dagligt.

Signalering via JAK/STAT kan ikke blot tænkes at være overaktiv ved kronisk reumatoid artritis, men også ved en række andre inflammatoriske lidelser [8]. Derfor kan disse stoffer forventes afprøvet til behandling af mange andre lidelser end kronisk reumatoid artritis. JAK/STAT virker også som signaleringsvej for visse vækstfaktorer som erytropoetin (EPO), og derfor er en blokade af denne også fordelagtig i behandlingen af visse maligne sygdomme. Eksempelvis bruges JAK-inhibitorer i dag bl.a. til behandling af myelofibrose.

HOVEDRESULTATER AF KLINISKE FORSØG
VED KRONISK REUMATOID ARTRITIS

Ved kronisk reumatoid artritis er der udført en række kliniske randomiserede studier af tofacitinib og baricitinib. I studierne har man givet patienterne tofacitinib eller baricitinib, enten som monoterapi eller kombineret med diverse DMARD. Herefter har man undersøgt tofacitinibs og baricitinibs effekt på sygdomsaktiviteten, primært ved at observere forbedringen af antallet af hævede og smertefulde led hos patienterne (Tabel 1).

Resultaterne viser en god effekt af JAK-inhibitorerne hos patientgrupperne, uanset om de ikke tidligere har fået behandling, eller om der ikke har været effekt af kDMARD eller bDMARD. Specielt hæfter man sig ved følgende forhold: Hos patienter med nydiagnosticeret reumatoid artritis var effekten med JAK-inhibition signifikant bedre end effekten af methotrexat. Hos patienter, hvor effekten af kDMARD eller bDMARD havde
fejlet, var behandling med JAK-inhibition signifikant bedre end fortsat kDMARD. I head-to-head-studier over for anti-TNF-alfa-behandling ser JAK-inhibitorerne ud til at være på linje med disse, måske endda mere effektive, målt på hævede og ømme led.

Der foreligger endnu ikke studier, hvor man sammenligner de forskellige JAK-inhibitorer indbyrdes.

BIVIRKNINGER

I studierne, der indtil videre er lavet med JAK-inhibitorerne, tåles stofferne generelt godt, og meget få patienter må ophøre behandlingen pga. bivirkninger. Dataene er indsamlet fra kliniske studier og opfølgende langtidsstudier, der er lavet for at vurdere stoffernes sikkerhed.

Hos de behandlede patienter ses der et lille fald i niveauerne af hæmoglobin og neutrofile granulocytter samt en let stigning i kolesterolniveauet og levertal – ingen af disse ændringer synes dog at være alvorlige [18].

Som mange andre immunsupprimerende stoffer giver tofacitinib og baricitinib anledning til en let øget forekomst af infektioner. I de fleste tilfælde er infektionerne banale, men der blev observeret en øget risiko for udbrud af herpes zoster. Den øgede forekomst af herpes zoster er indtil videre den eneste væsentlige forskel i bivirkningsprofilen for JAK-inhibitorerne versus andre DMARD [19]. Data indsamlet fra to langtidsstudier med en vestlig population viste, at 3-6% af patienterne fik et udbrud af herpes zoster under behandling. Den gennemsnitlige behandlingstid var 531 dage
[18]. Et langtidsstudie på fem år af tofacitinib med en japansk studiepopulation viste, at der hos op mod 19% af de patienter, som blev behandlet med stoffet, udvikledes herpes zoster [20]. Det undersøges fortsat, om vaccination mod herpes zoster eller profylaktisk herpesbehandling har effekt på den omtalte risiko.

Selv om studierne af JAK-inhibitorerne ikke gav anledning til bekymring for en øget cancerforekomst, er det på baggrund af tidshorisonten svært at få et fuldt overblik over risikoprofilen for disse stoffer. Forekomsten af herpes zoster kunne tyde på, at JAK-inhibitorerne fører til en nedsat forsvarskapacitet imod latente virus. Derfor kan virusudløste cancere være en bekymring på længere sigt. JAK-hæmningen kan dog potentielt også tænkes at sænke progressionen af andre cancertyper.

Der er også grund til overvejelser set fra et dansk synspunkt. Danske reumatologer har i de seneste år
optimeret brugen af intraartikulære kortikosteroidinjektioner kombineret med intensiveret brug af methotrexat. Denne behandling har vist en respons, der ofte er på linje med anti-TNF-behandling til patienter med nyligt konstateret reumatoid artritis – og til en meget lavere pris. De få patienter, hvis sygdom progredierer, vil ofte blive fanget under den intensive kontrol, således at deres progression af kronisk reumatoid artritis forbliver minimal. Denne praksis skal tages med i betragtning ved indførelse af nye behandlinger, såsom
tDMARD.

Derudover foreligger der endnu ikke studier, hvor man har inkluderet multisyge patienter, hos hvem der kan forekomme en anden bivirkningsprofil. Danske reumatologer har en udstrakt klinisk registrering af
patienter med kronisk reumatoid artritis i databasen DANBIO. Dette gør Danmark til et foregangsland for at opnå data om patienter, der er »hverdagspatienter« med alle de komorbiditeter, som patienter med kronisk reumatoid artritis nu engang har.

PERSPEKTIV

De tilgængelige studier viser, at inhibition af JAK/STAT-signaleringsvejen gennem brugen af JAK-inhibitorerne som tofacitinib og baricitinib er effektiv i behandlingen af patienter med kronisk reumatoid artritis. Dette har medført, at der er talrige andre JAK-inhibitorer i kliniske test.

JAK-inhibitorerne vil først og fremmest blive brugt til patienter, der har kronisk reumatoid artritis og ikke har haft ønsket behandlingseffekt med anden medicin. Afhængigt af behandlingserfaring og stoffernes pris kan indikationen muligvis ændre sig med tiden. Ydermere kan det tænkes, at JAK-inhibitorer også med tiden vil vinde indpas i behandlingen af andre inflammatoriske lidelser.

Korrespondance: Bent Deleuran. E-mail: bd@biomed.au.dk

Antaget: 7. august 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 30. oktober 2017

Interessekonflikter: