Kemoterapi-imprægnerede »wafers« i behandlingen af maligne gliomer i hjernen

Gliomer er tumorer i hjernen og rygmarven, som udgår fra centralnervesystemets (CNS) støttevæv, glia. Ifølge WHO [1] klassificeres disse tumorer i fire grader, hvor grad 3 og 4 betegnes højgrads = maligne (Figur 1 ). Grad 4 kaldes også glioblastoma multiforme (GBM), grad 3 kaldes anaplastiske gliomer, som igen findes i undertyper bl.a. anaplastiske astrocytomer og anaplastiske oligodendrogliomer. Gliomerne er de hyppigste blandt de primære hjernetumorer (med ca. 5-600 pr. år i Danmark). De udgør hovedparten af de såkaldt neuroepiteliale tumorer, som udgør ca. 40% af alle primære hjernetumorer (som omfatter bl.a. meningeomer og hypofysetumorer) [2]. De maligne udgør ca. halvdelen til totrejedele af disse, og de er forbundet med en notorisk dårlig prognose. Den mediane overlevelse er omkring 14-15 måneder for GBM, noget længere for grad 3. Indtil for nylig var den gængse behandling af maligne gliomer kirurgi efterfulgt af fokal strålebehandling. Gliomer er ikke velafgrænsede, men vokser infiltrativt i hjernen, og når de er maligne, findes maligne celler i stor afstand fra selve tumoren, sågar i den modsatte hjernehemisfære [3]. Fokal behandling er derfor aldrig tilstrækkelig, hvorfor behandling med systemisk virkende medicin som kemoterapi er aktuel. Der er dog påvist en sammenhæng mellem radikalitet ved operation og prognose [4]. Man har i flere studier påvist en omend moderat effekt i størrelsesordenen af en median livsforlængelse på to måneder af systemisk kemoterapi i behandlingen af maligne gliomer [5, 6]. Standardbehandlingen i Danmark og flere andre lande er hos patienter med GBM det såkaldte Stuppregime, hvor kemoterapi (temozolomid) gives »konkomitant« (= samtidigt) med strålebehandlingen efterfulgt af seks serier adjuverende temozolomid [7, 8].

Cochrane-review

Wafers er oblater, i hvilke et kemoterapeutikum (i dette tilfælde 7,7 mg carmustin pr. wafer ) er imprægneret i en bionedbrydelig polymeroblat, som implanteres i varierende antal i operationskaviteten efter fjernelse af tumor og herfra afgives over et par uger. Teoretisk skulle dette reducere de systemiske bivirkninger og øge den mængde af kemoterapeutikum, som afgives til eventuel resttumor. Sammenlignet med antallet af undersøgelser, hvor diverse systemiske kemoterapeutikas virkning er undersøgt, er antallet af undersøgelser af fokalt appliceret kemoterapi meget beskedent. I Cochrane-review 'et har man fundet tre kliniske randomiserede undersøgelser, heraf to hvor behandlingen blev givet som led i den primære behandling af hjernetumor, og en undersøgelse, hvor det blev givet for recidiv af sygdommen (i det følgende refereres til undersøgelserne, men litteraturhenvisningen findes kun i Cochrane-review 'et). Behandlingen anvendes os bekendt ikke i Danmark.

Hovedresultat

I to randomiserede placebokontrollerede multicenterundersøgelser indgik samlet 272 patienter, som fik implanteret Carmustin wafers (Gliadel) efter kirurgisk fjernelse af tumor. Alle patienter fik rutinemæssigt postoperativ strålebehandling, men ikke adjuverende kemoterapi. Reoperation fandt sted, når det skønnedes nødvendigt. Der sås samlet en øgning af den mediane overlevelse med 2,5 måneder til 14 måneder i forhold til placebo og i den største og nyeste af undersøgelserne en treårs overlevelse på ca. 9%. Der var ikke forskel i forekomsten af komplikationer/bivirkninger i de to behandlingsgrupper, men kvaliteten af rapportering af bivirkninger var ikke optimal. I den nyeste undersøgelse (Westphal et al) fandtes en øget hyppighed af siven af cerebrospinalvæske fra operationssåret i behandlingsgruppen, men ikke sårhelingsproblemer! I den anden undersøgelse (Valtonen et al ) fandtes en total hyppighed af adverse events på 75% i behandlingsgruppen og 56% i placebogruppen. Det er dels en usædvanlig stor hyppighed af komplikationer, og dels udgør neurologiske udfald og epileptiske anfald et usædvanligt stort antal. Der er dog, så vidt vi kan vurdere, ikke kun tale om de postoperative komplikationer. Forskellen var ikke signifikant.

I den eneste undersøgelse, som Cochrane-review' erne fandt, vedrørende behandling af recidiv (Brem et al), fandtes ingen forskel i de to grupper (+/- wafer ).

Kommentarer til Cochrane-reviewet

Det er en begrænsning, at der kun er fundet så få valide undersøgelser, men årsagen er, at undersøgelser af kirurgisk behandling er sjældnere end undersøgelser af medicinsk behandling formentlig pga. manglende økonomiske interesser i førstnævnte.

Der er flere væsentlige problemer, når man skal sammenligne denne type undersøgelser:

1) Der sker ofte en uheldig sammenblanding af patienter med henholdsvis grad 3- og grad 4-tumorer. Dette har indflydelse på resultaterne, da grad 3 har en bedre prognose. I de to nævnte undersøgelser var der dels en forskel i fordelingen af grad 3 og 4 i de to behandlingsarme i det ene studium og dels en forskel på forholdet mellem grad 3 og grad 4 i de to undersøgelser. Det første giver en bias, der i dette tilfælde er til fordel for behandlingsgruppen. Det sidste giver dels problemer med at sammenligne undersøgelserne, men rejser også spørgsmål om validiteten af den patologiske vurdering. Hyppigheden af grad 3-tumorer i behandlingsarmene varierede fra 0 til 31%. Der er varierende angivelser i litteraturen om forholdet grad 3/grad 4, men det angives normalt i størrelsesordenen en til fem [2]. Endvidere kan den forskellige hyppighed af oligodendrogliale tumorer i de to undersøgelser spille en rolle, da disse anses for at have en bedre prognose end deres astrocytære variant.

2) Som nævnt oven for er graden af fjernelse af tumor en vigtig variabel for prognosen [4]. Det har derfor betydning for udkommet, hvorledes radikaliteten har været i de to behandlingsarme. Kun i Westphals undersøgelser er graden af radikalitet dokumenteret ved en tidlig postoperativ magnetisk resonans (MR)-skanning, som - lige bortset fra intraoperativ MR - er den eneste sikre dokumentation af radikalitet, idet kirurgens skøn er behæftet med stor fejlmargin. I Westphals arbejde angives, at ca. 90% af tumor er fjernet (ingen forskel på de to grupper), hvilket må anses for at være en usædvanlig høj grad af radikalitet. Ydermere kan man teoretisere over, hvilken forskel det har i virkningen af en appliceret wafer, om den skal virke på en tumorfri hjerneoverflade eller på en flade af tumorrest.

3) I undersøgelserne er det primære endepunkt overlevelse, og her er fundet en forskel. Der var mangelfulde data til at belyse sekundære endepunkter som progressionsfri overlevelse og livskvaliteten og som tidligere nævnt eventuelle bivirkninger. Tolkningen af resultaterne er således baseret på begrænsede endepunkter, i det væsentligste overlevelse.

4) Endelig bemærkes det, at stråledosis i Valtonens mindre arbejde må anses for suboptimal (54 Gy).

Kliniske og videnskabelige perspektiver

Efter forfatternes mening viser de foreliggende videnskabelige undersøgelser med en række forbehold, en virkning af kemoterapi-inprægnerede wafers. Virkningen er af samme størrelsesorden som virkningen af systemisk kemoterapi og muligvis med færre og mindre alvorligere bivirkninger. Om resultaterne adskiller sig fra den aktuelt mest anvendte behandling for GBM, som senest har meddelt to- og femårs overlevelse på henholdsvis 27,2% og 9,8% [9] kan ikke afgøres på det foreliggende grundlag. Hvis bivirkningsprofilen er bedre for wafer -behandlingen og omkostningsniveuaet det samme som for systemisk kemoterapi, kunne wafer -behandlingen erstatte eller - måske bedre - supplere den systemiske behandling, idet det kunne tænkes, at kombination af den tidligt og den sent virkende og af den mere lokale og den generelle behandling samt de forskellige bivirkningsprofiler, kunne være en fordel. Man skal dog holde sig for øje, at effekten - hvad enten der er tale om den ene eller den anden form for kemoterapi - er marginal, godt nok med en for den enkelte patient relativ livsforlængelse i størrelsesordenen 20%, men absolut kun et par måneders ekstra overlevelse.

Vi vil dog ikke anbefale yderligere undersøgelser i øjeblikket, da nyere behandlingsprincipper er på vej, hvor kemoterapi måske er ved at blive afløst af mere specifikt virkende midler, som virker på forskellige led i de kæder, som fører til dannelsen og vækst af kræftceller [10].

Michael Kosteljanetz, Neurokirurgisk Afdeling NK 2092, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: michael.kosteljanetz@rh.regionh.dk

Antaget: 15. juli 2009

Interessekonflikter: Ingen