Ketogen diæts virkningsmekanismer er talrige

I Danmark lider over 50.000 mennesker af epilepsi [1]. Fremstilling af stadig nye antiepileptiske lægemidler ændrer ikke ved, at ca. en tredjedel af patienterne har medicinsk intraktabel epilepsi og ikke responderer på to eller flere korrekt anvendte medikamenter [2].

Ketogen diæt (KD) er et af flere behandlingsalternativer ved medicinsk intraktabel epilepsi. Faste har i årtusinder, og høj-fedt/ lav-kulhydrat-diæt har siden 1920’erne været anvendt til reducering af epileptiske anfald. Når glukose ikke er tilgængeligt i kroppen, metaboliseres fedtsyrer, og der dannes ketonstoffer. Disse passerer blod-hjerne-barrieren og indgår som alternativ energikilde i Krebs’ cyklus ved fraværet af glukose. Mindst 50% af de patienter, der prøver KD, oplever mindst 50% anfaldsreduktion, og 10-15% bliver anfaldsfrie af KD [3]. De stadig ukendte virkningsmekanismer for KD har været omdrejningspunkt for forskning i over 20 år, og der er fremsat mange hypoteser. Formålet med denne artikel er at gennemgå KD’s virkningsmekanismer fordelt på fem hypoteser: ændring i neurotransmittere, glukoserestriktion, øget mitokondriel funktion, effekt af fedtsyrer og inhibering af mammalian target of rapamycin (mTOR)-pathway (Tabel 1). Disse hypoteser kan skabe perspektiver for forståelse af sygdomsmekanismer og fremtidsmuligheder i behandlingen af svære epilepsier og andre neurologiske sygdomme.

NEUROTRANSMITTERREGULERING

Neurotransmitteren gammaaminobutyrat (GABA) er den primære inhibitoriske neurotransmitter i hjernen.
I hippocampus på rotter er der målt øgede ekstracellulære niveauer af GABA i forbindelse med KD [4]. I neuroner konkurrerer ketoner med glukose som kilde til Krebs’ cyklus ved inhibering af glykolytisk flow opstrøms for pyruvatkinase [5]; denne shunting af ketoner til oxidativ metabolisme øger kapaciteten af intermediater til dannelse af GABA [5]. KD menes at have antiepileptisk effekt via anaplerosis, genopfyldning af intermediater i Krebs’ cyklus, da øget neurotransmission ved epilepsi fører til udtømning heraf [6].

Ketoner hæmmer den excitatoriske glutaminerge neurotransmission [7]. Glutamatfrigørelse er afhængig af den vesikulære glutamattransporter 2 (VGLUT2), som aktiveres allosterisk af Cl-. Ketoner hæmmer kompetitivt det aktiverende site for Cl- på VGLUT2.

En anden indvirkning på neurotransmittere kan udøves gennem adenosin. Adenosin nedsætter hjernens excitabilitet ved binding til adenosin A₁-receptoren (A₁R). Resultater hos mus viser, at KD øger adenosinniveauet i hjernen [8] og nedsætter anfald gennem A₁R [9]. Stigningen i adenosinniveauet menes at skyldes et adenosintrifosfat (ATP)-efflux pga. nedsat glukoseniveau, som defosforyleres til adenosin [10]. Hos mus med nedsat ekspression af A₁R eller øget ekspression af adenosinkinase (omsætter adenosin til adenosinmonofosfat) kunne tre ugers diæt fjerne de epileptiske anfald. Denne effekt forsvandt ved deletion af A₁R, hvilket indikerer, at A₁R er vigtig for effekten af KD. Aktivering af A₁R resulterer i et K⁺-efflux ved åbning af en ATP-sensitiv kalium (K_ATP)-kanal [10], som skaber en hyperpolarisering af neuronet.

Epileptogenese kan skyldes epigenetiske ændringer som øget DNA-metylering [19]. KD’s hæmning af epileptogenese associeres med nedsat DNA-mentylering [8], hvilket kan induceres af øget adenosinniveau [20]. Epigenetiske ændringer kan være årsagen til, at KD fortsat har virkning efter ophørt diæt.

Med ovenstående mekanismer virker KD sandsynligvis fremmende på de inhibitoriske signalveje og hæmmer excitatoriske signalveje i hjernen, hvilket nedsætter hjernens excitabilitet.

GLUKOSERESTRIKTION

Ved infusion eller indtagelse af glukose stopper den anfaldspræventive effekt af KD øjeblikkeligt [21], hvilket indikerer, at fraværet af glukose kan være årsagen til KD’s effekt.

Genmanipulerede mus, der mangler Bsl2-associated death promoter (BAD)-proteinet, har nedsat glukoseoxidation og øget ketonmetabolisme som ved KD [22]. Den reducerede glukosemetabolisme i BAD-knockout-mus har antikonvulsiv virkning i forskellige epilepsimodeller. Den præventive effekt hos BAD-knockoutmus er afhængig af K_ATP-kanaler i hippocampus, som er påvist at være essentielle for KD’s antikonvulsive virkning [11]. Mekanismen for åbning af K_ATP-kanaler via KD er endnu ikke klarlagt.

Glukoserestriktion kan efterlignes med glukoseanalogen 2-deoxy-D-glukose (2DG), som inhiberer glykolysen. 2DG har antikonvulsiv virkning uden tilstedeværelse af ketoner i blodet [21]. Mekanismen for 2DG er associeret med reducering af anfaldsinduceret stigning i brain-derived neurotrophic factor og dennes receptor tyrosinreceptorkinase B, som menes at spille en rolle i visse former for epilepsi.

ØGET MITOKONDRIEL FUNKTION OG NEDSÆTTELSE AF NIVEAUET AF FRIE RADIKALER

Neurotransmission er en energikrævende proces, hvilket gør mitokondriel energimetabolisme essentiel for hjernens funktion. Oxidativ fosforylering af ATP danner frie radikaler (ROS), som kan resultere i oxidativt stress. Udvikling af epilepsi og andre neurodegenerative sygdomme er ofte relateret til mitokondriel dysfunktion og øget oxidativt stress.

KD øger biosyntesen af antioxidanten glutation [12]. Denne forøgelse induceres af aktivering i nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf-2)-pathway. Nrf-2 er en redoxsensitiv transkriptionsfaktor, der øger forsvaret mod oxidativt stress bl.a. ved inducering af glutamatcystinligase, der er et vigtigt enzym i glutationsyntesen [12]. Nrf-2-aktiveringen skyldes en svag stigning i ROS forårsaget af KD. Dette understøttes af, at anfaldsreducering er påvist ved øget Nrf-2-ekspression.

I et studie indikeres en direkte sammenhæng mellem ketoner og anfaldskontrol via den mitokondrielle permeabilitetstransitionspore (mPT) [13]. mPT er et protein, der formes i mitokondriets indre membran
og kan inducere apoptose under patologiske forhold. Resultaterne viser, at ketoner hæmmer mPT, og Kim et al mener, at ketoner virker indirekte ved reducering af ROS og øgning af ATP. Ved målrettet deletion af én subunit i mPT forsvandt effekten af ketonerne. Andre studier har vist, at hæmning af samme subunit har mindsket aktiveringen af mPT, og efterfølgende stabilisering af calcium i mitokondriet øgede ATP-dannelsen, reducerede ROS og beskyttede imod frigivelsen af apoptotiske faktorer.

KD menes derfor ad flere veje at nedsætte det oxidative stress via reducerede ROS, hvilket har god virkning på epilepsi.

EFFEKT AF FEDTSYRER

Klassisk KD består primært af langkædede mættede fedtsyrer, men hos børn på KD er der målt forhøjede niveauer af flerumættede fedtsyrer (PUFA). PUFA kan åbne spændingsstyrede K⁺-kanaler og derved nedsætte den neurale excitabilitet [14].

Mellemkædede triglycerid (MCT)-KD er en type, hvor den primære fedtkilde er MCT og medfører stigning i P-octansyre (C:8) og P-decansyre (C:10).
Chang et al sammenlignede octan- og decansyre med det hyppigt brugte antiepileptika valproat. Det viste sig, at decansyre var mere potent som antiepileptika end valproat og samtidig reducerede bivirkninger både in vitro og in vivo [15]. I et andet studie har man fundet, at decansyre, foruden at have en god antikonvulsiv effekt, virker antioxiderende og øger den mitokondrielle funktion, uafhængig af øget ketonplasmakoncentration [16]. Decansyre nedsætter den neurale excitabilitet ved at virke som en nonkompetitiv antagonist til den glutaminerge alfa-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsyre (AMPA)-receptor [17]. Disse fund tyder på en klar antikonvulsiv mekanisme for MCT-KD. Der foreligger ingen studier af, om langkædede fedtsyrer metaboliseres til MCT under klassisk KD, men det kunne være en mulig mekanisme [17].

Fedtsyrerne må derfor være et vigtigt element i KD, da de i sig selv kan virke antikonvulsivt og nedsættende på oxidativt stress.

MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN

mTOR er en proteinkinase, som aktiveres af en række metaboliske input såsom aktivering af insulinreceptoren, faste, lav ATP samt hypoglykæmi og udøver forskellige ændringer i energimetabolismen. Hyperaktivitet af denne pathway kan være patologisk og føre til epileptogenese [23]. Niveauet af markører for mTOR-aktivering var nedsat i leveren og hippocampus hos rotter, der var fodret med KD, hvilket indikerer, at KD hæmmer mTOR [18]. Farmakologisk inhibering af mTOR-pathway er påvist at hindre epileptogenesen [23]. KD’s hæmning af mTOR er en mulig antiepileptisk virkningsmekanisme, da mTOR-signalering indgår i epileptogenesen.

KETOGENDIÆT VED SVÆRE BØRNEEPILEPTISKE
ENCEFALOPATIER

Tuberøs sklerose

Tuberøs sklerose (TS) er en genetisk sygdom, hvor mere end 80% af patienterne får epilepsi [24]. Epileptogenesen sker typisk i barndommen og er ofte medicinsk intraktabel. TS skyldes i de fleste tilfælde en mutation i hamartin (Tsc1) eller tuberin (Tsc2), hvilket medfører utilstrækkelig hæmning af mTOR-pathway. Et mindre, retrospektivt studie blandt flere i litteraturen viste, at mere end 90% af patienterne med TS fik over 50% anfaldsreduktion af KD [24]. Det er nærliggende at tro, at den antikonvulsive virkning skyldes
inhibering af mTOR. Der findes dog p.t. ingen studier, som kan understøtte denne teori.

Glukosetransporter 1-defektsyndrom

Glukosetransporter (GLUT)1-defektsyndrom er en autosomal recessiv sygdom, der manifesterer sig som epilepsi og andre neurologiske symptomer [25]. Det skyldes en mutation i genet SLC2A1, som resulterer i en defekt i GLUT1-proteinet, der faciliterer den primære glukosetransport over blod-hjerne-barrieren. GLUT1-defektsyndrom kan ikke helbredes, men standardbehandlingen er KD, hvorved tæt på 70% bliver anfaldsfrie [25]. KD giver hjernen en alternativ energikilde (ketoner), som transporteres over blod-hjerne-barrieren uden brug af GLUT1-proteinet, og sikrer dermed energitilførsel til hjernen og dens udvikling med samtidig nedsættelse af antallet af anfald.

Epilepsi med myoklone-atone anfald

Myoklon astatisk epilepsi (MAE) er ofte medicinsk intraktabel. Det er påvist, at KD er en effektiv behandling af MAE. I et retrospektivt studie blev mere end 50% af patienterne anfaldsfrie, og næsten 90% oplevede en anfaldsreduktion på 70% ved KD [26]. Patofysiologien bag MAE kendes ikke, men i nyere studier forslås, at det skyldes genetiske fejl i en transporter, som fjerner GABA fra den synaptiske kløft [27]. En afklaring af patofysiologien bag MAE vil kunne give bedre indsigt i KD’s virkningsmekanisme.

De nævnte sygdomme er blot eksempler, hvor indikationen er oplagt. Der findes mange flere epileptiske indikationer for KD, og den bør overvejes i de fleste tilfælde af medicinsk intraktabel epilepsi hos patienter i alle aldre, men særligt hos børn. Samtidig med KD bør mulighederne for epilepsikirurgi overvejes.

FREMTIDIGE PERSPEKTIVER VED ANDRE
NEUROLOGISKE SYGDOMME

KD har en veldokumenterede effekt på epilepsi, men anvendelsen begrænses ikke kun hertil. KD er en potentielt gavnlig tillægsbehandling ved andre neurologiske sygdomme [28]. KD forsøges anvendt som behandling ved tumorer i centralnervesystemet [29], da cancerceller er metabolisk sårbare, bl.a. pga. deres hyppige celledeling, som er afhængig af glykolyse. Patienter med Parkinsons og Alzheimers sygdom kunne drage fordel af KD, da KD kan bypasse de mitokondrielle defekter, der ses ved disse sygdomme [28]. Den essentielle patologiske proces i Alzheimers sygdom og amyotrofisk lateral sklerose er neurodegeneration [28]. KD menes
at have en effekt på neuroners aldringsproces, hvilket kunne gavne disse patienter. Disse hypoteser er kun testet i enkeltsager og små studier, men med resultater som viser et potentielt forsknings- og behandlingsområde.

KONKLUSION

Den seneste forskning, som er opsummeret i denne
artikel (Figur 1), viser, at flere virkningsmekanismer medierer KD’s effekt på epilepsi og epileptogenese via
neurotransmitterregulering, glukoserestriktion, øget mitokondriel funktion, fedtsyreniveau og hæmning af mTOR-pathway, hvilket gør KD til en mangefacetteret behandling ved epilepsi. Det faktum, at KD har god effekt på mange former for epilepsi trods vidt forskellig patofysiologi, understøtter denne konklusion. Indsigt i KD’s virkningsmekanismer giver en større forståelse af patofysiologien bag epilepsi og kan lede til nye behandlingsmål for antiepileptika samt nye behandlinger for andre neurologiske lidelser. Dette er belæg for videre forskning i KD’s virkningsmekanismer.

Korrespondance: Thomas Møhl. E-mail: Thomasmohl@hotmail.com

Antaget: 26. oktober 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 5. marts 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er
tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Taksigelse: Jong M. Rho takkes for gennemgang af Figur 1.