Leverbiopsi hos leverpatienter med koagulopati

Ugeskriftet har bedt Dansk Selskab for Hepatologi (DASL) om at kommentere en korrespondance [1, 2] vedrørende leverbiopsi hos patienter med påvirkede koagulationsforhold på grund af leversygdom.

Baggrunden er en konkret sag i Sundhedsvæsenets Patientklagenævn (SP) [1], hvor den henvisende specialafdeling udbad sig ultralydvejledt leverbiopsi på en leverpatient med påvirket koagulationsfaktor II, VII, X (PP). Biopsien blev udført efter infusion af friskfrosset plasma (FFP), men ulykkeligvis døde patienten af blødningskomplikation. Både den ordinerende læge og lægen, der foretog den ultralydvejledte biopsi, fik påtale.

DASL kender ikke den konkrete afgørelse i tilstrækkelige detaljer til at kommentere den. DASL vil gerne give en mere generel kommentar vedrørende blødningsrisiko ved leverbiopsi, og selskabet har i den forbindelse bedt en række kolleger uden for bestyrelsens kreds medvirke.

Som ved alle andre undersøgelser er der tale om en afvejning af fordele og ulemper. Hvornår er risikoen ved ikke at opnå de informationer, biopsien vil give, større end risikoen ved biopsien? Hertil kommer så nu risikoen for kritik fra SP. Det skulle nødigt blive sådan, at man af hensyn til SP undlader at foretage undersøgelser, som kunne forbedre patientens prognose, eller at der indføres omstændige defensive procedurer, der ikke er til gavn for patienterne.

Koagulationsforstyrrelser ved leversygdom er komplekse og individuelle. De kan ikke sammenlignes med situationen ved antikoagulationsbehandling. Det følgende handler derfor kun om leverbiopsi hos patienter med påvirket koagulation på grund af leversygdom. Der kan gælde andre forhold for andre procedurer eller ved koagulopati af anden årsag.

Kan man forudsige blødningsrisikoen ved leverbiopsi hos leversyge ved at måle koagulationsparametre?

Et begrænset antal undersøgelser [3-5] tyder på, at blødningsrisikoen øges ved et lavt trombocyttal (TRBC). Det er svært af undersøgelserne at udlede en eksakt grænse, men de fleste skønner, at blødningsrisikoen er acceptabel, når TRBC > 40-60 × 109 /l [3, 5-7].

Den prognostiske værdi af vurdering af det eksterne koagulationssystem udtrykt som protrombintid (PT), koagulationsfaktor II, VII, X (PP) eller som international normalized ratio (INR) synes mere kontroversiel [3-5]. I nogle meget store studier, der tilsammen omfatter over 100.000 biopsier på patienter med INR ≤ 1,5, var risikoen for fatal blødning så lille som 1:10.000-1:12.000 [8]. I et engelsk prospektivt studie [9] med 185 centre og 1.500 biopsier var fatale blødninger noget hyppigere (1,3-3,3 pr. 1.000). I sidstnævnte studie var transfusionskrævende blødning hyppigere ved INR 1,3-1,5 (7,1%) end ved INR < 1,3 (3,3%). Men i flere andre studier har det været svært at vise en tilsvarende sammenhæng [3, 5, 10]. De fleste antager, at der er en vis værdi ved monitorering af den eksterne koagulation, og at der derfor bør være en grænse i relation til leverbiopsi. En grænse for INR på 1,4 eller 1,5 er mest anvendt, selv om evidensen er yderst sparsom [3, 5, 8].

Os bekendt er sammenhængen mellem aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og blødning efter leverbiopsi ikke belyst. De fleste kliniske retningslinjer inddrager ikke APTT, men nogle sætter grænsen ved APTT < 1,5 gange forlænget (i forhold til øvre eller midterste normalområde) [5]. Normal APTT kræves kun i de danske kliniske retningslinjer [6, 7].

Kan koagulationsforholdene normaliseres med K-vitamin, plasma eller aktiveret faktor VII?

Generelt antages, at biopsien kan gennemføres, hvis koagulationsforholdene kan bringes inden for de skitserede grænser. Men kan man det? Og er der evidens for, at dette reducerer blødningsrisikoen?

K-vitamin

Hvis INR bringes inden for det accepterede niveau efter intravenøs eller peroral K-vitamin, kan leverbiopsi gennemføres [3]. K-vitamin kan normalisere INR hos nogle patienter med kolestase og K-vitaminmalabsorption. Hos patienter med parenkymatøs leversygdom, som er den hyppigste indikation for leverbiopsi, vil K-vitamin som regel ikke hjælpe.

Friskfrosset plasma

Administration af FFP er udbredt. I en ældre randomiseret undersøgelse af patienter med fulminant leversvigt [5] opnåedes en vis forbedring af INR efter plasmainfusion, men der var ingen sikker effekt på blødning. I en anden undersøgelse, hvor man tilstræbte at give plasma (op til 2 l) til INR < 1,4, opnåedes dette kun hos et mindretal [11]. I en lidt nyere undersøgelse [12] af leverpatienter, der skulle have foretaget leverbiopsi, reducerede 12-15 ml FFP/kg (3-4 portioner) INR med 0,3 enheder fra gennemsnitlig 2,0 til 1,7. Det er aldrig vist, at blødningstendensen eller risikoen ved biopsi reduceres ved FFP [13], men det antages at være tilfældet, hvis udgangspunktet er en INR tæt på 1,5 [3, 5].

Rekombinant aktiveret faktor VII

Effekten af rekombinant aktiveret faktor VII (fVIIa) (NovoSeven) er kun undersøgt i begrænset omfang [14, 15]. Under laparoskopisk overvågning udførtes leverbiopsi på 65 leversyge patienter med TRBC > 60 × 109 /l og en PT-forlængelse på 3-15 s, der var randomiserede til henholdsvis 5, 20, 80 eller 120 mikrogram/kg fVIIa. Alle doser ≥ 20 mikrogram/kg medførte normalisering af PT, men varigheden heraf tiltog fra mediant 30 minutter efter 20 mikrogram/kg til fire timer efter 80 mikrogram/kg. En tilsvarende normalisering fandt sted af APTT. Af de 65 patienter var der 17, som blødte længere end 10 minutter og derfor fik yderligere 80 mikrogram/kg. Ingen patienter behøvede transfusion, hvilket kunne tyde på, at behandlingen hjalp. Men der var ingen sammenhæng mellem dosis eller PT og den observerede blødningstid [14]. Desværre var der ingen kontrolgruppe. Det mest signifikante fund ved disse undersøgelser er derfor, at fVIIa kan normalisere INR i de første fire timer efter biopsi, hvor blødninger hyppigst indtræffer [14, 15]. Det må antages, at fVIIa i mange tilfælde kan reducere blødningsrisikoen, men det må understreges, at der ik ke er tale om en godkendt indikation for præparatet.

Hvilke grænser er blevet foreslået?

På dette usikre fundament har det været forskellige selskabers opgave at foreslå nogle retningslinjer. DASL publicerede i 1999 en rekommandation vedrørende leverbiopsi [6]. Her anførtes, at leverbiopsi forudsætter TRBC ≥ 40 × 109 /l, PP ≥ 0,40 (INR ≤ 1,5) samt APTT inden for normalområdet. Rekommandationerne gav ingen specifik vejledning, hvis disse krav ikke opfyldtes, men det blev anført, at der er mulighed for at korrigere blødningstendensen, hvis tilstanden forinden er udredt, således at de manglende faktorer kan substitueres.

I 2003 blev perkutan leverbiopsi beskrevet i artikelserien Kliniske Procedurer [7], hvor grænserne var de samme som i [6]. Det tilføjedes, at »ved marginale afvigelser og stærk indikation for biopsi kan ultralydsvejledt biopsi udføres under dække af friskfrossen plasma eller trombocytkoncentrat. Ellers er transjugulær eller laparoskopisk biopsi mere sikre alternativer«. Formuleringen giver plads til et klinisk skøn uden at være særlig præcis.

Den mest gennemarbejdede kliniske retningslinje vedrørende leverbiopsi er produceret af British Society of Gastroenterology [3], og den er senest revideret i 2004. Heri anføres, at blødningsrisikoen ved leverbiopsi kan anses for acceptabel, hvis PT < 4 s forlænget (≈ INR 1,4) og TRBC > 60 × 109 /l. Ved PT-forlængelse på 4-6 s (INR 1,4-1,6) anses biopsi for tilladelig, hvis PT-forlængelsen reduceres til < 4 s (INR < 1,4) efter 12-15 ml FFP/kg. Ved TRBC 40-60 × 109/l skønnes biopsi tilladelig, hvis tallet hæves til > 60 × 109 /l med trombocytkoncentrat. I modsat fald anbefales metoder, som transjugulær biopsi eller laparoskopisk biopsi, der antages at være mere sikre, selv om randomiserede undersøgelser ikke foreligger.

Hvad nu?

Som udgangspunkt udføres leverbiopsi ikke, hvis der er kontraindikation. Der kan dog være situationer, hvor biopsien er af så afgørende betydning for valget af den videre behandling, at man efter nøje afvejning kan komme til det resultat, at biopsien alligevel bør gennemføres. Det er efter vor opfattelse ikke hyppigt. Det kunne f.eks. dreje sig om potentielt behandlelig malign lidelse, om mulige kontraindikationer til akut levertransplantation (f.eks. malignitet), eller om der skal forsøges steroid behandling hos en patient med akut eller subakut fulminant leversvigt. I sådanne situationer må risikoen ved biopsien begrænses til et niveau, hvor den er acceptabel set i relation til det histologiske svars betydning. Som det fremgår, står man på ret usikker grund, og vi har ikke set det som vores opgave i denne kommentar at udarbejde en »kogebog« for, hvordan denne situation håndteres. K-vitamin, plasma og fVIIa har antagelig hver for sig en værdi. Laparoskopisk biopsi anvendes ikke meget i Danmark. Kun enkelte steder udføres transjugulær biopsi, der anses for mere sikker, men som giver mindre biopsier.

Ved mistanke om blødning udføres akut ultralydskanning og om nødvendigt computertomografi med kontrast mhp. ekstravasation af kontrast. En del blødninger stopper spontant, fordi kapslen leverer et vist modtryk, men der er risiko for dissektion under kapslen og massiv blødning ved kapselruptur. Den mest effektive hæmostase kan formentlig opnås ved arteriografi med selektiv embolisering af blødende kar.

DASL overvejer på denne baggrund at tage den eksisterende vejledning op til revision - gerne i samarbejde med andre videnskabelige selskaber.

Peter Ott, Medicinsk Hepato-gastroenterologisk Afdeling V, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus, DK-8000 Århus C. E-mail: peott@as.aaa.dk

Antaget: 11. oktober 2008

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelser: Overlæge, dr.med. Jørgen M. Ingerslev, Center for Hæmofili og Trombose, Klinisk Biokemisk Afdeling, Århus Universitetshospital, Skejby, takkes for værdifulde kommentarer.