Molekylærgenetisk diagnostik af årsag til ventrikulær arytmi hos et barn

Ventrikulær arytmi forekommer sjældent hos børn. De hyppigste årsager er kongenit hjertesygdom, ionkanalsygdomme, f.eks. langt QT-syndrom (LQTS) og katekolaminerg polymorf ventrikulær takykardi (CPVT), samt kardiomyopati, f.eks. hypertrofisk kardiomyopati og arytmogen højre ventrikel-kardiomyopati (ARVC) [1]. Flere af disse alvorlige arvelige hjertesygdomme har en autosomal dominant arvegang, hvilket giver mulighed for molekylærgenetisk diagnostik [2].

SYGEHISTORIE

En niårig pige blev indlagt med polymorf ventrikulær takykardi (VT) med en frekvens på 170 slag pr. minut og pludseligt indsættende utilpashed og hjertebanken. Hun havde i seks uger op til indlæggelsen haft gentagne anfald af hjertebanken og en enkelt nærsynkope. Hun havde ikke oplevet fysiske begrænsninger i hverdagen. På et elektrokardiogram (EKG) sås der prominent U-tak (Figur 1A) og intermitterende bigemini
(Figur 1B og C). En telemetri, som blev foretaget under indlæggelsen, viste polymorf VT (Figur 1D). En ekkokardiografi og en MR-skanning af hjertet viste et strukturelt normalt hjerte med normal biventrikulær funktion uden myokardiefibrose. En ergometertest viste ingen symptomer eller arytmi. Ved en elektrofysiologisk undersøgelse blev der fundet normale forhold, og arytmi kunne ikke induceres.

For at fastlægge arytmihyppigheden blev der udført to døgns Holter-monitorering. Denne viste hyppig ventrikulær ekstrasystoli (VES) (46.000 pr. døgn) i bigemini og non-sustained VT med længste varighed på
11 sekunder.

Patienten blev behandlet med verapamil (en calciumantagonist) 240 mg × 1 dagligt. Pga. tiltagende hjertebanken skiftede man til propafenon (en natriumkanalblokker) 150 mg × 2 dagligt. Herefter blev hun asymptomatisk.

Selv om der indledningsvist var mistanke om
CPVT, LQTS eller ARVC, blev der ikke fundet sygdomsdisponerende mutationer i selekterede gener.

Seks år senere blev patienten molekylærgenetisk genundersøgt med et udvidet panel på 75 hjertegener (MOMA NGS Heart panel v1, http://moma.dk/genetic-analysis). Der blev påvist en patogen missense-mutation i KCNJ2 (c.926C>T, p.Thr309Ile, NM_000891.2) [3]. Mutationen medfører hæmning af en kaliumkanal i cellen [4]. Ved supplerende anamneseoptagelse kunne patienten redegøre for periodevis paralyse af ekstremiteterne og muskeltræthed. Ved en objektiv
undersøgelse observeredes dysmorfe træk med kort statur, forøget øjenafstand og lille kæbe. Patienten opfyldte således de internationale kriterier for Andersen-Tawils syndrom (ATS) (Tabel 1). Patientens mor, der var 42 år, var bærer af samme mutation, men asymptomatisk, selvom EKG og Holter-monitorering viste periodevis bigemini. Patientens mormor og morfar var ikke bærere af mutationen.

DISKUSSION

Patienten blev initialt grundigt udredt, uden at man kunne klarlægge en underliggende årsag til hendes hyppige tendens til at få VES/VT. Ved udvidet genetisk screening påviste man imidlertid en mutation i KCNJ2. Denne mutation er associeret med enten fænotypisk ATS eller CPVT [4]. Patienten havde ikke klassiske fænotypiske træk for CPVT i form af bidirektionel VT/VES ved fysisk aktivitet eller emotionel stress. Derimod havde hun den klassiske triade af symptomer ved ATS: ventrikulær arytmi, periodisk paralyse og dysmorfe træk. De kardiale manifestationer var mest fremtrædende i form af prominent U-tak, VES som bigemini og polymorf VT. Der kunne ikke påvises forlænget QT- eller QU-interval på EKG’et [4]. Først efter det molekylærgenetiske fund blev man opmærksom på de øvrige klassiske træk, hvilket tyder på, at de har været mindre fremtrædende end de kardiale. Dette understøtter tidligere beskrivelse af en bred variation i sygdomsudtrykket selv inden for samme familie; ikke alle patienter med ATS har den fulde triade af symptomer [5].

ATS forekommer oftest sporadisk, men kan nedarves med autosomal dominant arvegang. Mutation i KCNJ2 er den eneste kendte mutation, som kan give ATS, og 30% af tilfældene er de novo-mutationer. Den eksakte prævalens af ATS er ukendt, men den estimeres til at være ca. 1:1.000.000. Incidensen af pludselig uventet død er lav [4].

Ventrikulær arytmi er associeret med en forøget risiko for pludselig død. Hos børn kan ventrikulær arytmi være benign, men det kan først fastslås, om det er tilfældet, når alvorligere årsager til ventrikulær arytmi er udelukket. Derfor skal børn, som har ventrikulære arytmier, udredes grundigt, og den underliggende årsag skal eventuelt behandles. Ved manglende diagnostisk afklaring bør man overveje, om de hjertemæssige symptomer kunne indgå i et syndrom. Sygehistorien illustrerer, hvorledes den moderne molekylærgenetiske teknologi kan medvirke til en diagnostisk afklaring.

Korrespondance: Anders Krogh Brøndberg.
E-mail: anders.kragh@clin.au.dk

Antaget: 10. juni 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. september 2015

Interessekonflikter: