Neurogen autonom dysfunktion hos voksne

Det autonome nervesystem har centrale og perifere neurale strukturer [1]. Det er uden for viljens kontrol og fungerer via talrige neurale reflekser med acetylkolin, noradrenalin og adrenalin som de vigtigste perifere neurotransmittere [2]. Det omfatter det sympatiske og parasympatiske nervesystem, der innerverer alle organer i kroppen, bl.a. hjertet, de endo- og eksokrine kirtler samt den glatte muskulatur (Figur 1). Derved opnås der temperaturregulering, metabolisk kontrol, cerebral autoregulering og kontrol af de kardiovaskulære, urogenitale og gastrointestinale systemer. Ved neurogen autonom dysfunktion (NAD) kan der således opstå involvering af flere organer [3].

Parasympatisk denervering kan give symptomer med siccasyndrom (tørre slimhinder i øjne og mund) samt dilateret pupil uden reaktion for lys og dermed sløret syn eller lysintolerans. Der kan være påskyndet puls og nedsat pulsrespons ved stillingsændring fra liggende til stående stilling, urinretention og erektil dysfunktion. Ved sympatisk denervering kan der ses miotiske pupiller, neurogen ortostatisk hypotension (nOH), anhidrose og varmeintolerans. Dysfunktion af det enteriske nervesystem kan give forstoppelse, diarré og gastroparese [3].

Ved en klinisk og neurofysiologisk undersøgelse af det autonome nervesystem er det muligt at diagnosticere både hyppige sygdomme og sjældne lidelser ved at følge en simpel algoritme (Figur 2) [3].

De hyppigste årsager til NAD er neurodegenerative sygdomme som parkinsonisme og Lewy body-demens, metaboliske sygdomme, neurotoksiske tilstande og apopleksi [4-7]. NAD ses ved sjældne sygdomme som multipel systematrofi (MSA) og pure autonomic failure (PAF) samt ved autoimmun og paraneoplastisk autonom ganglionopati [8]. Ved paraklinisk screening hos en patient med autonom dysfunktion og samtidig

perifer neuropati kan der konstateres bindevævssygdomme, hypotyroidisme, uræmi, vitaminmangel, infektion og immunmedierede tilstande. Endelig findes der forskellige sjældne arvelige tilstande med klassiske symptomer og autonom dysfunktion (Figur 2) [9, 10].

UDREDNING VED MISTANKE OM

AUTONOM DYSFUNKTION

Den primære parakliniske udredning (Tabel 1) og den initiale behandling af ortostatisk hypotension (OH) bør foregå i primærsektoren. Patienter med OH, tegn på neurologisk sygdom og symptomer på multiorganinvolvering bør henvises til en neurologisk afdeling, hvor man har kompetencer i udredning af autonome forstyrrelser.

Dysfunktion af det autonome nervesystem kan screenes ved måling af blodtryk og puls i liggende og tre minutters stående stilling og ved at anvende spørgeskemaet COMPASS 31 [11]. OH defineres som vedvarende reduktion i det systoliske/diastoliske blodtryk

på mindst 20/10 mmHg eller reduktion af begge inden for tre minutter ved ændring fra liggende til stående stilling eller ved passiv tilt til 60° stående stilling [12].

Der er ofte symptomer på cerebral hypoperfusion.

Udredning af patienter med NAD kræver viden om de tilgrundliggende årsager (Figur 2). Der udføres således en fuld neurologisk undersøgelse med fokus på den kognitive funktion, ekstrapyramidale symptomer samt stor- og småfiberdysfunktion. Det vurderes, om der udelukkende er tegn på NAD uden neurologiske udfald, og om tilstanden er akut/subakut som ved autoimmun- eller paraneoplastisk autonom ganglionopati eller kronisk og progredierende som ved PAF. Der kan være tale om NAD med samtidige ekstrapyramidale symptomer, demens, apopleksi eller perifer neuropati.

Ved tegn på små- eller storfiberpolyneuropati suppleres der med en elektrofysiologisk undersøgelse. Hvis denne viser normale forhold, men der klinisk er småfiberdysfunktion med ophævet termo- og smertesans, suppleres der med en hudbiopsi til vurdering af den intraepidermale nervefibertæthed og enten vurdering af den sympatiske postganglionære sudomotoriske funktion ved quantitative sudomotor axon reflex test eller kvantitativ sensibilitetsundersøgelse til vurdering af varme-/kuldedetektions- og smertetærskler [13].

Tilstanden karakteriseres yderligere ved en udvidet autonom udredning, som kan omfatte måling af det kardiovagale respons ved dyb respiration (Figur 3), Valsalvas manøvre og vurdering af den kardiovaskulære adrenerge funktion ved måling af ændringer i blodtrykket ved Valsalvas manøvre og vippelejetest (Figur 4). Ved aflejringssygdomme eller anden kardial involvering bør der foretages en kardiologisk udredning før den autonome test, da kardiomyopati, vaskulopati og hjerteinsufficiens kan påvirke det kardiovaskulære adrenerge respons.

ÆTIOLOGI

Det vil ofte være muligt at kategorisere tilstanden udelukkende ud fra anamnesen og den kliniske undersøgelse. Ved progressiv autonom dysfunktion ved idiopatisk eller atypisk parkinsonisme og demens vil patienten således have henholdsvis ekstrapyramidale symptomer og kognitiv påvirkning. Ved PAF vil der udelukkende være en påvirkning af det autonome nervesystem og således normale resultater af en neurologisk undersøgelse. Det kan initialt være vanskeligt at skelne mellem PAF og MSA, og det er alene det kliniske forløb, der afgør diagnosen. Endelig får man let mistanke om, at NAD er associeret med små- eller storfiberpolyneuropati. Potentielt reversible tilstande skal dog gerne udelukkes som det første, og disse er ofte akut/subakut indsættende.

Akut/subakut indsættende neurogen autonom dysfunktion

Behandlingsinduceret autonom neuropati ved diabetes [15] med udvikling af en akut ren autonom dysfunktion kan ses hos patienter med en forudgående langvarig hyperglykæmi og en hurtigt indsættende forbedret glykæmisk kontrol med et fald i niveauet af glykeret hæmoglobin på ≥ 2% over tre måneder. Autoimmun autonom ganglionopati er en immunmedieret forstyrrelse med en selektiv involvering af de autonome nervefibre eller ganglier og kan opstå i efterforløbet af en viral infektion, mindre kirurgiske indgreb eller en vaccination [16]. Hos ca. 50% af patienterne er tilstanden associeret med neuronal acetylcholine receptor subunit alfa-3-antistof, som blokerer transmissionen i de autonome ganglier; 30% af patienterne med dette antistof har samtidig andre paraneoplastiske antistoffer. Paraneoplastisk autonom neuropati forsøges udelukket ved cancerscreening med bl.a. CT af thorax, abdomen og pelvis, paraneoplastiske prøver og evt. PET-CT.

Neurogen autonom dysfunktion og perifer neuropati

Patienter med NAD og neuropati bør gennemgå en bred biokemisk screening for mulige årsager til deres polyneuropati (Tabel 1), herunder skal der hos udvalgte patienter med overvægt og disposition for diabetes udføres en metabolisk udredning for diabetes og metabolisk syndrom. Behandlingsinduceret polyneuropati ved diabetes bør overvejes [15]. Biokemisk udelukkes uræmi, hypotyroidisme, leverpåvirkning og B₁₂-

vitaminmangel [13]. Infektion og toksisk påvirkning overvejes som udløsende årsager. Er der tale om en ren sensorisk polyneuropati, bør mb. Sjøgren og paraneoplastisk tilstand udelukkes [17]. Hæmatologiske årsager vurderes ved undersøgelse af et fuldt blodbillede kombineret med serum-M-komponent og frie lette kæder samt evt. urin M-komponent.

Hvis der er multiorganpåvirkning, og ovenstående biokemiske udredning udelukker de oplagte årsager til NAD, bør man overveje Fabrys sygdom og amyloidose.

Fabrys sygdom er en multisystemisk, X-bunden recessiv lysosomal aflejringssygdom forårsaget af nedsat alfa-galaktosidase A-aktivitet. Der ses ophobning af sfingolipider intracellulært og efterfølgende skader i det centrale og perifere nervesystem, hud, nyrer og hjerte. Der kan således forekomme smerter i ekstremiteter (akroparæstesier), hypohidrose, gastointestinale problemer, nyre- og hjertepåvirkning og apopleksi. Hos mænd stilles diagnosen ved nedsat aktivitet af alfa-galaktosidase A-enzym. Hos kvinder diagnosticeres Fabrys sygdom ved DNA-analyse.

Amyloidose er en sjælden multisystemisk tilstand med proteinaflejringer i organer og væv [18]. De hyppigst påvirkede organer er nyrerne (nefrotisk syndrom), hjertet (ledningsblok, kardiomyopati, arytmi og hjerteinsufficiens), leveren/gastroinestinalkanalen (diarré, hepatomegali og forhøjet basisk fosfatase), nervesystemet (NAD, perifer neuropati og karpaltunnelsyndrom) samt huden/bindevævet (forstørret tunge og hudforandringer). Progredierende symmetrisk sensorisk-motorisk neuropati og tidlig autonom dysfunktion (erektil dysfunktion og OH) er vigtige »røde flag«, der bør give anledning til en videre udredning for amyloidose. Amyloidose kan opdeles i undertyper, afhængigt af hvilket protein der aflejres. Den hyppigste er letkædeamyloidose med aflejringer af immunglobulinets lette kæder. Transtyretinaflejringer ses i en arvelig og en senil form. Den arvelige form omfatter familiær amyloidkardiomyopati og familiær amyloidpolyneuropati. Herudover ses der mere sjældne former ved autoimmune sygdomme, inflammatoriske tilstande, malignitet og infektioner.

GENERELLE BEHANDLINGSPRINCIPPER VED

AUTONOM DYSFUNKTION OG SMÅFIBERNEUROPATI

nOH som følge af adrenerg dysfunktion kan behandles konservativt i primærsektoren med 15-23 cm løft af hovedenden af sengen (omvendt Trendelenburgs leje) [19], øget væske- (mindst 2-2,5 l) [20] og saltindtag (natriumklorid 500 mg, 2 g × 3 pr. dag, maksimalt 15 g pr. dag) [2, 21, 22]. Farmakologisk behandling, som forværrer nOH, seponeres eller reduceres. Der tilrådes små hyppige måltider og manøvrer, som øger det cirkulerende blodvolumen (hugsiddende stilling og krydsede ben i stående eller siddende stilling) [23]. Patienten informeres om at undgå store mængder alkohol, høje temperaturer (sol og karbad) [24] og kulhydratrige fødeemner, som øger den splankniske vasodilatation. Patienten bør benytte støttestrømper eller abdominalkompression (korset eller stramme cykelbukser) [25] og udføre langsom genoptræning med moderat aerob fysisk aktivitet [26].

Farmakologisk behandling af nOH omfatter bl.a. pyridostigmin, fludrocortison og midodrine [22]. Ved hypertension i liggende stilling kan der suppleres med bl.a. losartan, clonidin eller captopril til natten [22].

Neurogene smerter behandles i henhold til kliniske guidelines [27].

Ved urgeuri behandles der med muskarinreceptorblokker eller beta3-adrenoceptoragonist [28]. Ved manglende respons kan intravesikal botulinumtoksin være en mulighed. Ved urinretention pga. autonom dysfunktion kan der forsøges med alfablokkere (cave OH) og selvkaterisation. Erektil dysfunktion behandles med PDE5-hæmmere, som kan forbedre/normalisere en nedsat erektionsevne. Ved svigtende effekt tilbydes der oplæring i autoinjektion i penis forud for seksuelt samvær [29]. Ultimativt kan der tilbydes erektionsproteseimplantation.

Gastrointestinal dysmotilitet behandles ud fra den kliniske tilstand, som kan være betinget af dysfagi ved øsofagusparese, tidlig mæthed med kvalme og opkastning ved gastroparese, malabsorption og diarré med bakteriel overvækst ved tyndtarmspåvirkning samt obstipation eller diarré ved affektion af colon eller rectum. Obstipation behandles med sædvanlige laksantia eller prokinetisk med prucaloprid ved manglende effekt. Ved gastroparese kan de sædvanlige antiemetika forsøges. Ved manglende effekt kan man overveje prokinetisk behandling med erytromycin eller prucaloprid. Der kan tilbydes antisekretorisk behandling, ernæringsvejledning med perorale tilskud eller specialiseret ernæringsterapi i gastroenterologisk regi [30].

DISKUSSION

I udredning og behandling af patienter med NAD kan der indgå medicinsk, hæmatologisk, patologisk, neurokirurgisk, kardiologisk, neurofysiologisk, neurologisk, urologisk og gastroenterologisk ekspertise. Mange patienter har symptomer fra flere organsystemer, og det kan tage tid at stille diagnosen. Dog bør man altid overveje den hos en patient med OH og symptomer fra flere organsystemer [12] og ved samtidig neurologisk sygdom. Patienter med NAD bør tilbydes en standardiseret udredning på en neurologisk afdeling, hvor man har kompetencer i udredning af autonome forstyrrelser. Det er vigtigt, at en afdeling er tovholder, indtil ætiologien for den autonome dysfunktion er klarlagt. Den optimale behandling af patienter med svær NAD kræver et multidisciplinært team.

Korrespondance: Astrid Juhl Terkelsen. E-mail: astrterk@rm.dk

Antaget: 19. december 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 30. april 2018

Interessekonflikter: ingen