Skip to main content
Statusartikel

Neuromyelitis optica er en hyppiginflammatorisk demyelinerende sygdom

Nasrin Asgari1, Hanne Pernille Bro Skejø2, Søren Thue Lillevang3 & Egon Stenager4 1) Neurologisk Afdeling, Sygehus Lillebælt Vejle 2) Privathospitalet Aleris-Hamlet, Søborg 3) Klinisk Immunologisk Afdeling, Odense Universitetshospital 4) Neurologisk Afdeling, Sygehus Sønderjylland

6. maj 2013
11 min.

Neuromyelitis optica (NMO) er en inflammatorisk demyeliniserende sygdom (IDS) i centralnervesystemet (CNS), og den er næst efter multipel sklerose (MS) formentlig den hyppigst forekommende IDS i CNS [1]. NMO er en sygdom med autoimmune karakteristika og kan forekomme sammen med andre autoimmune sygdomme enten sekventielt eller samtidigt [2-4].

Immunglobulin (Ig)G-autoantistoffer mod vandkanalen aquaporin-4 (AQP4) som det vigtigste autoantigen findes hos 60-75% af patienterne med NMO [5, 6]. IgG fra AQP4-antistof-positive patienter med NMO (NMO-IgG) er på den måde en serumbiomarkør for NMO [1]. Resultaterne af studier med mennesker og eksperimentelle studier støtter den antagelse, at anti-AQP4-antistof/NMO-IgG indgår i patogenesen af NMO [7, 8].

Klinisk, immunologisk og histopatologisk karakterisering har ført til en bedret forståelse af sygdommens forløb og patogenese. Praktiske konsekvenser er tidligere diagnosticering af NMO og bedre skelnen af NMO fra MS og andre IDS-sygdomme. Dette har klinisk betydning på grund af forskelle i prognose og terapi.

Formålet med denne artikel er at beskrive NMO med et klinisk fokus og diskutere den evidens, som har medført, at NMO har udviklet sig fra Devics kategoriske kliniske beskrivelse til et bredere sygdomsspektrum.

KLINISK DEFINITION AF NEUROMYELITIS OPTICA I HISTORISK PERSPEKTIV

Kombinationen af opticus neuritis (ON) og transversal myelitis (TM) blev anerkendt som en sygdomsenhed af Albutt i 1870 [9]. Den traditionelle definition af NMO stammer fra Gault & Devic, som i 1894 på grundlag af 17 tilfælde karakteriserede NMO som en akut, fulminant, monofasisk lidelse bestående af ON og TM, der forekommer samtidigt eller hurtigt efter hinanden [10]. En recidiverende/attakvis form for NMO blev rapporteret i 1927 [11].

NMO har været genstand for intens videnskabelig og klinisk interesse i de senere år, hvilket har ført til belysning af en endnu mere heterogen klinisk præsentation, der er baseret på karakterisering af patientpopulationer kombineret med magnetisk resonans (MR)-skanning [12]. Histopatologiske undersøgelser [13] og opdagelsen af anti-AQP4-antistof/NMO-IgG [6] støtter den antagelse, at autoantistoffer indgår i patogenesen af NMO.

EPIDEMIOLOGI

  1. Jarius S, Boul-Enein F, Waters P et al. Antibody to aquaporin-4 in the long-term course of neuromyelitis optica. Brain 2008;131:3072-80.

  2. Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler 2008;14:1157-74.

  3. Jarius S, Franciotta D, Paul F et al. Cerebrospinal fluid antibodies to aquaporin-4 in neuromyelitis optica and related disorders: frequency, origin, and diagnostic relevance. J Neuroinflammation 2010;7:52.

  4. Graber DJ, Levy M, Kerr D et al. Neuromyelitis optica pathogenesis and aquaporin 4. J Neuroinflammation 2008;5:22.

  5. Waters PJ, Mckeon A, Leite MI et al. Serologic diagnosis of NMO: a multicenter comparison of aquaporin-4-IgG assays. Neurology 2012;78:665-71.

  6. Crane JM, Lam C, Rossi A et al. Binding affinity and specificity of neuromyelitis optica autoantibodies to aquaporin-4 m1/m23 isoforms and orthogonal arrays. J Biol Chem 2011;286:16516-24.

  7. Mader S, Lutterotti A, Di Pauli F et al. Patterns of antibody binding to aquaporin-4 isoforms in neuromyelitis optica. Plos One 2010;5:e10455.





Resultaterne af tidligere epidemiologiske studier har indikeret etnisk baserede forskelle i prævalensen af NMO. Undersøgelserne stammer hovedsageligt fra Latinamerika, Østasien og Afrika, hvor 20-48% af patienterne med IDS i CNS havde NMO [7]. Disse undersøgelser blev udført i små studier, der hovedsagelig var baseret på patienter fra tertiære hospitaler og havde risiko for bias. Prævalensen af NMO anslås at være 0,3-4,4 pr. 100.000 personer [7]. I Danmark rapporterede man i et populationsbaseret studie om, at den årlige incidensrate for NMO i befolkningen var 0,4 pr. 100.000 personår (95% konfidens-interval (KI): 0,30-0,54) og prævalensen var 4,4 pr. 100.000 (95% KI: 3,1-5,7) personer [14]. NMO er hyppigere hos kvinder end hos mænd med en kvinde-/mandratio på > 3 [7]. Dermed er NMO mere almindeligt forekommende i en kaukasid befolkning end tidligere antaget. Til sammenligning er incidensraten for MS i Danmark anslået at være 6,4 pr. 100.000 hos kvinder og 3,9 pr. 100.000 hos mænd med en prævalens på 154,5/100.000 og en kvinde-/mandratio på 2,02 [15, 16]. Monofasisk NMO med samtidig bilateral TM og ON (klassisk Devics syndrom) forekommer kun i ca. 10% af tilfældene med ligelig fordeling af mænd og kvinder [7]. Et sekundært progressivt klinisk forløb ses sjældent (hos ca. 2%) ved NMO [7]. Et attakvist forløb forekommer i 80-90% af tilfældene [7]. Anti-AQP4-antistof/NMO-IgG findes oftere ved attakvise forløb end ved monofasiske NMO [7]. Den gennemsnitlige alder ved debut af NMO er 36-39 år, men NMO kan forekomme hos både børn og ældre [7].

For nylig har man i et studie undersøgt etniske forskelle i de kliniske forløb hos AQP4-antistofposi-tive patienter med NMO [17]. Der blev foretaget en sammenligning mellem en britisk kohorte, der fortrinsvis bestod af kaukasider og afrocaribiere, og en japansk kohorte. Resultaterne indikerede, at debutalderen var lavere hos kaukasiderne end hos japanerne og endnu lavere hos afrocaribiere, og at disse havde sværere anfald og højere hyppighed af tilbagefald med dårligere funktionsniveau [17].

KLINISKE MANIFESTATIONER AF NEUROMYELITIS OPTICA

Det kliniske billede ved NMO omfatter TM, ON og hjernelæsioner [18]. Ved MR-skanning findes TM ofte lokaliseret cervikalt og i den øverste torakale del af medulla spinalis. Langstrakt vertikal udbredelse af medullalæsion over tre eller flere vertebrale segmenter er den vigtigste MR-skanningsmarkør for NMO og kaldes longitudinel ekstensiv TM (LETM) [14, 18, 19]. Ved MR-skanning af LETM ses disse med et højt signal på T2-vægtede billeder, og hvis undersøgelsen udføres i det akutte forløb, kan der på T1-vægtede billeder ses hypointensitet, ekspansivitet og opladning efter intravenøs kontrastinjektion (Figur 1). Høj cervikal TM kan involvere hjernestammen og føre til respirationssvigt og/eller vedvarende hikke og kvalme, der betragtes som typisk for NMO [18]. LETM leder ofte til svær symmetrisk paraplegi, sensorisk affektion kaudalt for læsionen og blæredysfunktion. Akut respiratorisk insufficiens er den hyppigste dødsårsag hos patienter med NMO [18]. LETM-læsioner ændres med tiden i form af recidiv, fragmentering eller atrofi [14, 20]. Fragmentering forekommer især under remission eller efter behandling med steroid [20]. En praktisk konsekvens af denne information er, at tidspunktet for MR-skanning af medulla er vigtigt for påvisning af LETM.

ON opstår ofte unilateralt med progressive og langvarige forløb [21]. De kliniske symptomer omfatter okulære smerter med synstab [21]. Diagnosen NMO bør overvejes hos patienter, som har tilbagevendende ON eller bilateral ON, særligt hvis der er manglende restitution [21]. Attakker af ON og TM opstår oftest sekventielt frem for samtidigt, og intervallet mellem neuritis- og myelitisattak kan være år eller endda årtier [7].

MR-skanning af hjernen viser ved debut af NMO ofte normale forhold eller uspecifikke læsioner, som radiologisk ikke opfylder kriterierne for MS [22]. Hjernelæsioner påvises med MR-skanning hos 60-71% af patienterne med NMO [23] og er ofte lokaliseret på steder med høj densitet af AQP4 [23]. I nye kliniske undersøgelser har man fundet, at hjernestammen, i særdeleshed area postrema, er et vigtigt angrebspunkt hos patienter med NMO.

Hjernelæsioner kan progrediere, så de på et senere tidspunkt radiologisk opfylder kriterierne for MS [14, 23]. Heterogene syndromer som f.eks endokrinopatier, posterior reversibel encefalopati, kognitiv dysfunktion og hjernestammesyndrom kan forekomme [7]. Spontan remission af neurologisk dysfunktion er sjælden ved NMO, og en remission er ofte inkomplet [7].

DIAGNOSTISKE KRITERIER

NMO er en alvorlig CNS-IDS med en mindre gunstig prognose end MS og med andre behandlingsmetoder, hvorfor en tidlig diagnose baseret på solide kriterier kan være afgørende. Forskellige sæt af kriterier for NMO er blevet indført i løbet af det seneste årti. Tre sæt af kriterier er blevet foreslået, heraf to af en forskergruppe fra Mayoklinikken [12, 18]. I 1999-kriterierne blev NMO beskrevet baseret på demografiske og kliniske oplysninger, herunder undersøgelse af cerebrospinalvæske (CSV) og MR-skanning fra 71 patienter. Disse kriterier havde begrænsninger, fordi et af de tre absolutte krav til NMO-diagnose var fravær af symptomer uden for n. opticus eller medulla [12]. I 2006 publicerede gruppen fra Mayoklinikken et nyt revideret sæt kriterier, der var baseret på en kohorte af 129 patienter, uafhængigt af 1999-kohorten [18]. Diagnosen blev etableret ved klinisk og radiologisk opfølgning efter sygdommens udbrud på et rent klinisk grundlag og uden kendskab til anti-AQP4-antistof/NMO-IgG-status. Når anti-AQP4-antistof/NMO-IgG-status blev medtaget i den endelige diagnose, blev der observeret bedre diagnostisk sensitivitet og specificitet [18]. Desuden blev begrebet NMO-spektrum baseret på tilstedeværelsen af anti-AQP4-antistof/NMO-IgG indført. NMO-spektret omfatter en ufuldstændig eller begrænset form for NMO, som består af LETM eller tilbagevendende TM og tilbagevendende eller samtidig bilateral ON. Derudover kan LETM og ON være associeret med systemisk inflammatoriske sygdomme eller hjernelæsioner (Tabel 1).

Påvisning af anti-AQP4-antistof/NMO-IgG anvendes som et støttende kriterium i diagnosticering af den definitive form af NMO og er obligatorisk ved diagnosticering af NMO-spektrum [18]. Serumkon-centrationen af AQP-4-antistof/NMO-IgG er relateret til sygdomsaktiviteten og udbredelsen af læsioner i medula spinalis og hjernen [24].

USA National Multiple Sclerosis Society (NMSS) foreslog i 2008 et andet sæt diagnostiske kriterier for NMO [25]. NMSS kræver tilstedeværelsen af LETM som et absolut krav og omfatter ikke NMO-spektrum. Imidlertid anerkender NMSS-kriterierne diagnose af nogle hjernelæsioner, herunder læsioner i medulla oblongata, hypothalamus og hjernestammen [25]. Diagnosen NMO baseret på enten Wingerchuk 2006-kriterier eller NMSS 2008-kriterier kan stilles på en rent klinisk baggrund hos en betydelig andel af patienterne (64-90%) [14, 18].

Som konklusion er tre sæt kriterier for NMO blevet indført. Men disse kriterier mangler at blive valideret i store undersøgelser, helst multicenterunder-søgelser. Inkorporeringen af anti-AQP4-antistof/NMO-IgG i de diagnostiske kriterier har gjort det muligt at stille en tidlig diagnose af NMO og at adskille NMO fra MS og andre IDS-sygdomme.

ANTI-AQUAPORIN-4-ANTISTOF/NEUROMYELITIS OPTICA-IMMUNGLOBULIN G-NEGATIV NEUROMYELITIS OPTICA

De seronegative patienter med NMO kan være vanskelige at diagnosticere, selvom væsentlige kliniske og billeddiagnostiske data er til stede. Bestemmelse af serumkoncentrationen af anti-AQP4-antistof/NMO-IgG i CSV er en interessant diagnostisk mulighed, som kun er blevet undersøgt i begrænset omfang. Anti-AQP4-antistof/NMO-IgG er påviselig i CSV hos ca. 68% af patienterne, der har NMO og akut sygdomstilbagefald/attak samt høje anti-AQP4-antistof/NMO-IgG-serum-titre [26].

Seronegativ NMO kan forklares ved følgende årsager: 1) Forskelle i metodekvalitet i bestemmelsen af anti-AQP4-antistof/NMO-IgG-koncentrationen. 2) Undersøgelse mens patienten får immunsupprimerende behandling. Antistoftitre har tendens til at være højere under attak og falder efter immunsupprimerende behandling [14, 24]. Patienter med NMO kan have antistoffer rettet mod andre antigener. I serum og CSV fra patienter med NMO er der fundet antistoffer mod myelinoligodendrocytglykoprotein, basal myelinprotein og astrocytmarkører som glial fibrillary acidic protein og S-100-protein [27]. Specificiteten og den potentielle patogenicitet af disse antistoffer er ikke afklaret. 3) Andre sygdomsfremkaldende faktorer end antistoffer er involveret.

Der findes en række forskellige kommercielle anti-AQP4-antistof/NMO-IgG-assays. For nylig har man i et studie sammenlignet seks assays, hvor specificiteten var op til 98%, men følsomheden var forskellig (60-73%) [28].

Yderligere viden om AQP4’s struktur og funktion har ført til udvikling af nye assays. AQP4-proteinet udtrykkes i to isoformer: M1-AQP4 og M23-AQP4. For nylig er det blevet påvist, at koncentrationsafhængig binding af anti-AQP4-antistof/NMO-IgG til M1 og M23 sker med varierende affinitet, med konsekvent højere affinitet for binding til M23 [29]. I en undersøgelse rapporterede man om en forbedring fra 70% til 97% specificitet for anti-AQP4-antistof/NMO-IgG under anvendelse af et assay med M23-udtrykkende AQP4-transfekterede celler i stedet for M1-udtrykkende celler [30]. Denne undersøgelse viste, at de konformationelle epitoper af M23-AQP4 er de primære mål for serum-anti-AQP4-antistof/NMO-IgG.

Det vil det være nyttigt at afgrænse den kliniske anvendelighed af disse serologiske markører for NMO, idet man i studier har fundet en moderat sensitivitet og høj specificitet. En referencestandard er endnu ikke blevet etableret.

KONKLUSION

NMO kan diagnosticeres ved påvisning af en kombination af kliniske manifestationer, radiologiske abnormiteter og serologisk bestemmelse af anti-AQP4-antistof/NMO-IgG. Diagnosen NMO kan foretages alene på basis af klinisk undersøgelse og MR-skanning hos en stor del af patienterne. Anti-AQP4-antistof/NMO-IgG er et værdifuldt værktøj, som man kan definere et spektrum af NMO-relaterede lidelser med. Således kan NMO omfatte komplekse og heterogene kliniske præsentationer med hjernesyndromer, der lejlighedsvis fører til betydelige diagnostiske vanskeligheder. Desuden har bestemmelse af anti-AQP4-antistof/NMO-IgG etableret muligheden for tidlig skelnen af NMO fra MS og kan fremme tidligere påbegyndelse af immunsupprimerende behandling.



KORRESPONDANCE: Nasrin Asgari, Neurologisk Afdeling, Sygehus Lillebælt, Vejle Sygehus, Kappeltoft 25, 7100 Vejle. E-mail: nasgari@health.sdu.dk

ANTAGET: 7. november 2012

FØRST PÅ NETTET: 14. januar 2013

INTERESSEKONFLIKTER: Hent PDF

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">


  1. Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Pittock SJ et al. NMO-IgG: a specific biomarker for neuromyelitis optica. Dis Markers 2006;22:197-206.

  2. Asgari N, Owens T, Frokiaer J et al. Neuromyelitis optica (NMO) – an autoimmune disease of the central nervous system (CNS). Acta Neurol Scand 2011;123:369-84.

  3. Asgari N, Nielsen C, Stenager E et al. HLA, PTPN22 and PD-1 associations as markers of autoimmunity in neuromyelitis optica. Mult Scler 2012;18:23-30.

  4. Pittock SJ, Lennon VA, de Seze J et al. Neuromyelitis optica and non organ-specific autoimmunity. Arch Neurol 2008; 65:78-83.

  5. Lennon Va, Kryzer Tj, Pittock Sj et al. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med 2005;202:473-7.

  6. Lennon Va, Wingerchuk dm, Kryzer Tj et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004;364:2106-12.

  7. Wingerchuk Dm, Lennon Va, Lucchinetti Cf et al. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol 2007;6:805-15.

  8. Saadoun S, Waters P, Bell Ba et al. Intra-cerebral injection of neuromyelitis optica immunoglobulin G and human complement produces neuromyelitis optica lesions in mice. Brain 2010;133:349-61.

  9. Barrera. Ophthalmo-encephalo-myelopathy. Psychiatric quarterly 1932;6:421-37.

  10. Devic E. Myelite subaigue compliquee de neurite optique. Bull Med 1894: 1033-4.

  11. Beck GM. A case of diffuse myelitis associated with optic neuritis. Brain 1927; 50: 687-703

    1. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. The natural history of multiple sclerosis: implications for trial design. Curr Opin Neurol 1999;12:345-9.

    2. Lucchinetti CF, Mandler RN, McGavern D et al. A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of devic‘s neuromyelitis optica. Brain 2002;125:1450-61.

    3. Asgari N, Lillevang ST, Skejoe HP et al. A population-based study of neuromyelitis optica in caucasians. Neurology 2011;76:1589-95.

    4. Bentzen J, Flachs EM, Stenager E et al. Prevalence of multiple sclerosis in Denmark 1950-2005. Mult Scler 2010;16:520-5.

    5. Koch-Henriksen N, Sørensen PS. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology. Lancet Neurol 2010;9:520-32.

    6. Kitley J, Leite MI, Nakashima I et al. Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan. Brain 2012;135:1834-49.

    7. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006;66:1485-9.

    8. Wingerchuk DM, Hogancamp WF, o‘Brien PC et al. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic‘s syndrome). Neurology 1999;53:1107-14.

    9. Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Vukusic S et al. Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudinally extensive transverse myelitis. Ann Neurol 2006;59:566-9.

    10. Matiello M, Lennon VA, Jacob A et al. NMO-IgG predicts the outcome of recurrent optic neuritis. Neurology 2008;70:2197-200.

    11. McDonald WI, Compston A, Edan G et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from The International Panel On The Diagnosis Of Multiple Sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121-7.

    12. Pittock SJ, Weinshenker BG, Lucchinetti CF et al. Neuromyelitis optica brain lesions localized at sites of high aquaporin 4 expression. Arch Neurol 2006;63: 964-8.