Nitrogenoxidsyntasehæmmer-behandling ved septisk shock

Shock forekommer hos ca. 25% af de patienter, der har svær sepsis, og er relateret til en mortalitet på ca. 50% [1]. Et vigtigt led i patogenesen er en øget produktion af nitrogenoxid [NO], en potent vasodilator, via inducibel NO-syntase (iNOS). Dette medfører perifer vasodilatation, nedsat middelarterietryk (MAP) og øget hjerteminutvolumen; NO hæmmer endvidere den mitokondrielle respirationskæde og myokardiefunktionen direkte.

Der findes farmaka, der i forskellig grad hæmmer iNOS og de to andre isoformer af NOS (eNOS og nNOS). Indgift af NOS-hæmmere til patienter med septisk shock er blevet betragtet som et muligt columbusæg, der kan revertere shocktilstanden og dermed bedre overlevelsen. Et fase II-studie [2, 3], som udførtes i randomiseret, dobbeltblindt multicenter- design, inkluderede voksne med septisk shock, som i op til 72 timer blev behandlet med infusion af den uspecifikke NOS-hæmmer NG -monomethyl-L-argininhydroklorid (L-NMMA=546c88) (n=156) eller placebo (n=156). Målet var et MAP på ≥70 mmHg, og cardiac index skulle holdes ≥3 l pr. min pr. m2 ; det var tilladt at supplere med noradrenalin, dopamin og dobutamin. L-NMMA havde forventede biokemiske og hæmodynamiske virkninger: reduceret P-nitrat, øget MAP, øget systemisk og pulmonal vaskulær modstand, øget iltekstraktion og nedsat hjerteminutvolumen. Revertering af shock inden for 72 timer sås hos 40% af de L-NMMA-behandlede og hos 24% af de placebobehandlede (P=0,004). Selv om antallet af bivirkninger var lige stort i begge grupper, var antallet af bivirkninger relateret til studiemedicinen højere blandt de L-NMMA-behandlede end i placebogruppen, og forværret pulmonal hypertension sås hyppigere blandt L-NMMA-behandlede end i placebogruppen. Overlevelsen efter 28 dage var 53% i behandlingsgruppen vs. 51% i placebogruppen (nonsignifikant).

For det efterfølgende fase III-studie [4] beregnede man et deltagerantal på 4.400 for at påvise en 10% relativ reduktion i mortaliteten efter 28 dage med en placebomortalitet på 50%. Studiet blev imidlertid standset efter inklusion af 797 personer, hvoraf 439 fik L-NMMA og 358 placebo. Årsagen var, at en interimanalyse på dette tidspunkt fandt en konsistent og signifikant højere dødelighed blandt de L-NMMA-behandlede end i placebogruppen, 59% vs. 49% (p=0,001) efter 28 dage. Hyppige dødsårsager i grupperne var refraktært shock (36% vs. 25%), multiorgansvigt (27% vs. 41%), kardial dysfunktion (14% vs. 6%) og respiratorisk dysfunktion (12% vs. 12%). Bivirkninger (19% vs. 8%) og alvorlige bivirkninger (10% vs. 5%) relateret til studiemedicinen forekom signifikant oftere i behandlingsgruppen.

Kommentar

Trods de intenderede virkninger på NO-produktion og hæmodynamik steg mortaliteten hos patienter med septisk shock, der fik L-NMMA mhp. at opretholde MAP ≥70 mmHg. Der er mange mulige årsager.

Diskussionen om, hvad det er vigtigst at opretholde ved svær sepsis - tryk eller perfusion - er ikke ny. Overlevelsen synes at øges, når patienter med svær sepsis behandles tidligt og aggressivt med hæmodynamiske mål, der ud over et MAP ≥65 mmHg inkluderer dobutamin-infusion for at opretholde en høj centralvenøs saturation [5]. Selv om lavt blodtryk er en prædiktor for mortalitet, og det er almindelig klinisk praksis at stile efter en bestemt værdi af MAP, er det altså muligt, at effekten af MAP helt eller delvis medieres gennem en effekt på perfusionen. I så fald vil det svare til at smide barnet ud med badevandet, hvis man hos den septiske patient øger MAP med en potent vasokonstriktor som L-NMMA, altså på bekostning af perfusionen. En alternativ forklaring er, at den øgede vaskulære modstand i både lunge- og systemkredsløbet har medført en kritisk øget belastning af højre hhv. venstre ventrikel.

L-NMMA er en uspecifik NOS-inhibitor. NO har mange funktioner, inkl. opretholdelse af den normale homøostase og bakteriedrab, og en generelt hæmmet NO-produktion kan tænkes at have haft skadelige effekter, der overskyggede den potentielt gavnlige effekt på iNOS ved septisk shock. En specifik hæmning af iNOS er muligvis et mere rationelt tiltag. Det er også muligt, at NOS-inhibition er gavnligt i visse kargebeter, men skadelig i andre. Endelig bør effekten af L-NMMA hhv. NOS-hæmning på myokardiefunktionen ved sepsis belyses yderligere, set i lyset af den øgede forekomst af kardial dysfunktion i den L-NMMA-behandlede gruppe.

Resultaterne publiceres mere end fem år efter at fase III-studiet blev standset. Det er utænkeligt, at et tilsvarende lægemiddelstudie, der viste gavnlig effekt, ville være fem år undervejs. Der er dog grund til tilfredshed med, at studiets præmisser og fund omsider offentliggøres. Set fra patientsengen er »negative« studier nøjagtig lige så vigtige som »positive«.