Opløsning af svære periartikulære forkalkninger under behandling med bisfosfonat hos en dialysepatient

Ekstraskeletale forkalkninger er observeret hos 7-42% af dialysepatienter. De kan være lokaliseret i periartikulært væv, mellemstore arterier og viscerale organer. Dyrestudier har vist, at bisfosfonater kan være effektive i behandlingen af ekstraskeletale forkalkninger, men erfaringerne hos mennesker er beskedne.

Sygehistorie

En dansk mand, der var født i 1965, med kronisk nyresvigt (CKD) på grund af ekstrakapillær glomerulonefritis blev hæmodialyseret i perioderne 1984-1987 og 1989-2001. I mellemtiden havde patienten et fungerende nyregraft. I 1993 blev der registreret ekstraskeletale forkalkninger omkring ankler, knæ, hofter, skuldre og albuer, og de var ledsaget af svære smerter og nedsat bevægelighed af leddene. Knoglebiopsi fra 1994 viste renal osteodystrofi med hyperparatyroide læsioner uden tegn på defekt mineralisering eller aluminiumosteomalaci. I 1995 blev der foretaget total paratyroidektomi. Præoperativt var plasma-parathyroideahormon (p-PTH) 14-23 pmol/l, plasmafosfat (p-P) 2,10-2,90 mmol/l og ioniseret kalcium (p-Ca++) 1,25-1,30 mmol/l under behandling med fosfatfattig diæt, alfacalcidol, fosfatbinder og lav-kalciumkoncentration i dialysevæsken (1,25 mmol/l). PTH faldt efter paratyroidektomien, men steg efterfølgende til det præoperative niveau (Figur 1 ). Fra 1995 til 1998 gennemgik patienten 15 operationer med ekstirpation af forkalkningerne omkring knæ, hofter, skuldre og albuer. Pga. gentagne recidiver og postoperative komplikationer forsøgte man behandling med etidronat 400 mg daglig fra maj 1998. Behandlingen fortsatte uafbrudt i 42 måneder. Figur 1 viser, at p-P faldt gradvist under behandlingen. P-Ca++ steg forbigående, og i samme periode faldt p-PTH svarende til en forbigående øgning i dosis af alfacalcidol. Leddene blev røntgenundersøgt før start og derefter jævnligt under behandlingen (Figur 2 ). Efter tre måneder var forkalkningerne aftagende, og efter 36 måneder resterede kun mindre forkalkninger omkring hofterne. Symptomerne var på det tidspunkt helt forsvundet. Der blev ikke registreret bivirkninger af behandlingen. I december 2001 blev patienten nyretransplanteret, og behandlingen med etidronat ophørte. Graftens funktion har efterfølgende været stabil, og kalcifikationerne er ikke recidiveret.

Diskussion

Patogenesen til ekstraskeletale forkalkninger ved CKD er uafklaret. Der er beskrevet adskillige faktorer, som menes at have betydning for udvikling af bløddelsforkalkninger hos disse patienter. Hyperfosfatæmi samt højt kalcium-fosfat-produkt (Ca × P) anses for to af de vigtigste [1]. Patientens p-P var forhøjet igennem hele observationsperioden og faldt lidt under etidronatbehandling, men (Ca × P) lå i det anbefalede interval. En anden medvirkende faktor til forkalkninger er sekundær hyperparatyroidisme, men der var ikke effekt af paratyroidektomi. Traumer kan medvirke til forkalkning uden for skelettet, men patienten har ikke været udsat herfor. Herudover synes såvel D-vitamin-mangel som D-vitamin-overdosering at disponere til ekstraskeletale forkalkninger. Behandling med bisfosfonat havde en markant lindrende effekt på patientens symptomer, og forkalkningerne forsvandt.

Der er få rapporter om vellykket behandling af ekstraskeletale forkalkninger med bisfosfonater hos mennesker [2-4]. Årsagen til bisfosfonaters gunstige effekt er ukendt. Ibandronat viste sig at øge knoglevolumen hos rottemodeller med nyresvigt. Forklaringen kan være nedsættelse af knogleomsætningen pga. reduceret osteoklastaktivitet. Herved faciliteres transport af kalcium ind i knoglerne, og den relative reduktion i p-Ca kunne være medvirkende til at opløse periartikulære forkalkninger. En anden forklaring kunne være, at bisfosfonat direkte hæmmer mineralisering og dannelse af hydroxyapatit i vævene [4]. Derudover kunne den kemiske sammensætning af kalcifikationerne være afgørende for, om medicinsk behandling er effektiv [5]. Således skulle patienter med forkalkninger, som består af carbonatapatit have mere gavn af behandlingen, end patienter, hvis forkalkninger består af hydroxyapatit.

Dosering af etidronat er individuel ved CKD, dels fordi kun 1-6% absorberes fra mave-tarm-kanalen, dels fordi absorptionen ved CKD kan være nedsat. Den samme dosis blev anvendt i hele observationsperioden, da den var effektiv, og da patienten tålte behandlingen godt. Behandling med calcimimetica blev ikke forsøgt, da denne gruppe af lægemidler først senere er blevet tilgængelig i behandling af uræmisk knoglesygdom.

Konklusion

Bifosfonatbehandling kan være effektiv ved ekstraskeletale forkalkninger, og et behandlingsforsøg bør overvejes, hvis de konventionelle behandlingsmetoder ikke er effektive.

Damir Obad , H.N. Clausens Gade 1., 1.tv, DK-8000 Århus C. E-mail: damir@dadlnet.dk

Antaget: 10. juli 2009

Først på nettet: 21. december 2009

Interessekonflikter: Ingen

1. Drüeke TB. A clinical approach to the uremic patient with extraskeletal calcifications. Nephrol Dial Transplant 1996;11:37-42.
2. Monney P, Nguyen Q-V, Perroud H et al. Rapid improvement of calciphylaxis after intravanous pamidronate therapy in a patient with cronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004;19:2130-2.
3. Shiraishi N, Kitamura K, Miyoshi T et al. Successful treatment of a patient with severe calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis) by etidronate disodium. Am J Kidney Dis 2006;48:151-4.
4. Zucchelli P, Fusaroli M, Fabri L et al. Treatment of ectopic calcifications in uremia. Kidney Int 1978;13:86-9.
5. Hamada J, Tamai K, O no W et al. Uremic tumoral calcinosis in hemodialysis patient: clinicopathological findings and identification of calcific deposits. J Rheumatol 2006;33:119-26.