Partial obstruction of the neonatal pig kidney

Afhandlingen udgår fra Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Klinisk Institut, Aarhus Universitet samt Afdeling for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin, Århus Universitetshospital.

Doktorafhandlingens overordnede formål var at karakterisere naturhistorien og de patofysiologiske mekanismer ved partiel unilateral ureteropelvin obstruktion (PUUO) i en dyreeksperimentel model med analogi til medfødt hydronefrose hos børn. Farmakologiske interventionsstudier blev anvendt til at belyse årsagssammenhænge herunder specielt betydningen renin-angiotensin systemet. Den anvendte grisemodel beskriver for første gang disse forhold i den neonatale partielt obstruerede multipapillære nyre. Grisen blev valgt som dyreeksperimentel model grundet grisenyrens anatomiske og fysiologiske lighed med den humane nyre.

PUUO etableredes under pågående nefrogenese hos hhv. 2 dage og 2 uger gamle grise. I studierne anvendtes metoder til bestemmelse af glomerulær og tubulær funktion samt specifikke immunhistokemiske og stereologiske metoder til karakteristik af nyrens ultrastruktur.

Resultaterne viste, at

• en standardiseret obstruktionsprocedure medfører variabelt funktionelt respons i den multipapillære neonatale grisenyre.

• neonatal PUUO reducerer den tubulære vand og salt reabsorption samt ekspressionen af aquaporin 2.

• den kontralalerale nyres kompensatoriske respons afhænger af nyrens modningsgrad og afspejler ikke den partielt obstruerede nyres funktion.

• initiale værdier af nyrefunktion og pelvisdilatation kan ikke forudsige det funktionelle udfald i den partielt obstruerede nyre. PUUO ændrer GFR-responset ved hæmning af NO under AT1-receptorblokade.

• PUUO medfører øget glomerulær apoptose og et reduceret antal glomeruli.

• blokade af angiotensin AT1-receptorer forhindrer øget interstitiel apoptose men ikke fibrose i de partielt obstruerede nyrer

Det konkluderes, at kronisk PUUO etableret under pågående nefrondannelse i den multipapillære grisenyre har funktionelle lighedspunkter med forløbet ved medfødt hydronefrose hos børn. Det renale funktionelle respons på PUUO afhænger af individuelle faktorer og de parametre, som i dag anvendes til fastlæggelse af behandlingsstrategi hos børn, kan ikke forudsige det funktionelle udfald i denne model. Dette inkluderer også brug af den kontralaterale nyres kompensatoriske respons, som er flertydigt i den umodne grisenyre. Derimod kan det ændrede vaskulære samspil mellem angiotensin og NO have potentiel prognostisk værdi.

Trods bevaret glomerulær funktion forårsagede PUUO betydelige ultrastrukturelle forandringer samt ændring i den tubulære funktion hvori angiotensin II spiller en rolle. Angiotensin-hæmning via AT1-receptorblokade synes dog ikke at være en terapeutisk farbar vej, idet graden af fibrose under behandling var uændret og natriumtabet fra distale tubuli øget. Disse observationer kan have betydning for de terapeutiske overvejelser hos børn med hydronefrose.