Recidivrisiko og varighed af antikoagulerende behandling efter dyb venøs trombose og lungeemboli

Venøs tromboemboli (VTE) er en alvorlig og tiltagende hyppig sygdom, hvor effektiv antikoaguagulerende (AK)-behandling er afgørende for prognosen [1, 2]. Den absolutte risiko for VTE i den generelle population er 0,1-0,2% om året og stiger med alderen [3]. Recidivrisikoen efter uprovokeret VTE er høj og andrager 5-10% efter et år og 30% efter 5-10 år [4]. Det er desuden velkendt, at risikoen for senkomplikationer i form af posttrombotisk syndrom (PTS) og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) er markant forhøjet efter recidiv af VTE [5, 6].

AK-behandling reducerer risikoen for recidiv betydeligt (80-90%) [7], men uanset behandlingsvarighed ses en markant stigning i recidivrisikoen, særligt for de uprovokerede VTE-tilfælde, såfremt AK-behandlingen seponeres [8].

Nyere studier har vist, at langvarig AK-behandling med lavdosis-non-vitamin K-antagonist orale antikoagulantia (NOAK) effektivt hindrer recidiv af VTE, samtidig med at blødningsrisikoen er meget lav [9, 10]. Dette har medført, at der i internationale guidelines anbefales, at en stor del af patienterne med uprovokeret VTE ikke bør ophøre med AK-behandling [11]. Disse anbefalinger strider mod hidtidig dansk praksis, hvor strategien har været tidsbegrænset behandling af patienter med lav recidivrisiko [2]. Vi diskuterer den optimale varighed af AK-behandling efter VTE og belyser muligheder for vurdering af recidiv- og blødningsrisikoen mhp. individualisering af AK-behandlingens varighed.

RISIKOFAKTORER FOR RECIDIV AF VENØS TROMBOEMBOLI – VURDERET PÅ DIAGNOSETIDSPUNKTET

Klinisk præsentation

Eichinger et al har påvist, at patienter med symptomatisk lungeemboli (LE) har højere risiko for (recidiv af) LE end patienter med dyb venetrombose (DVT) [12]. Risikoen for recidiv efter distal DVT er meget lav [11].

Provokeret eller uprovokeret venøs tromboemboli

Omstændighederne i forbindelse med udvikling af VTE er måske den stærkeste prædiktor for recidiv. Hos patienter med VTE, som er fremkaldt af en forbigående risikofaktor, f.eks. større kirurgi, kan AK-behandlingen begrænses til tre måneder, da den årlige risiko for recidiv er lav (< 1% efter behandlingsophør) [11].

Ved uprovokeret VTE og VTE i forbindelse med tilstedeværelse af permanente risikofaktorer (Figur 1) er der derimod en høj årlig recidivrisiko, og forlænget AK-behandling skal derfor overvejes. Nogle af de vigtigste risikofaktorer er mandligt køn, alder, overvægt og non-0-blodtype.

Mandligt køn bidrager til øget recidivrisiko, idet mænd har en ca. halvanden gang højere risiko for recidiv end kvinder [13]. Især yngre mænd i 20-30-årsalderen har øget recidivrisiko i forhold til jævnaldrende kvinder, specielt mht. DVT.

Alder er en kendt risikofaktor for VTE, men er en mere usikker risikofaktor for recidiv [14].

Overvægt er en uafhængig risikofaktor for recidiv. Body mass index (BMI) > 30 kg/m² medfører betydelig højere risiko for recidiv end BMI 25-29 kg/m² [15].

Non-0-blodtype medfører omtrent en fordobling af recidivrisikoen [16].

Trombofiliudredning hos patienter < 50 år har længe været udført som led i stillingtagen til længerevarende AK-behandling. Studier viser imidlertid ingen signifikant forskel i recidivrater mellem patienter med eller uden trombofili. Recidivrisikoen er således ikke signifikant højere for patienter med faktor V_Leiden eller protrombinpunktmutationen end for patienter uden. Der er ligeledes fundet lav recidivrisiko for patienter med inhibitor (protein S, C og antitrombin)-mangel. Studiepopulationernes størrelse og antallet af recidiver er dog begrænset [17]. Trombofiliudredning bør derfor ikke tillægges stor vægt ved fastsættelse af varigheden af AK-behandlingen. Undersøgelsen kan bruges til at forstå, hvorfor patienten fik VTE og til at planlægge profylakse i forbindelse med invasive indgreb, graviditet osv.

Betydeligt forhøjet D-dimerniveau (> 1,5 mg/l) i forbindelse med den primære diagnostik af VTE har i nye undersøgelser vist sig at have en prædiktiv værdi for fremtidige recidiver [18].

RISIKOFAKTORER FOR RECIDIV AF VENØS TROMBOEMBOLI EFTER OVERSTÅET AKUT BEHANDLING

Klinisk præsentation

PTS udvikles hos op mod 50% af de patienter, som tidligere har haft DVT, og tilstanden resulterer i kroniske forandringer med ødem, hudforandringer og eventuelt venøse bensår. Tilstedeværelsen af PTS medfører en ca. tre gange øget risiko for recidiv af DVT [6]. Der eksisterer forskellige scoringssystemer til brug for vurdering af tilstedeværelse af PTS, hvor Villaltaskalaen anses som guldstandard [11].

Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension

Hvis patienten med LE efter den initiale AK-behandling har persisterende dyspnø eller recidiv af dyspnø, er der alene på den baggrund indikation for at fortsætte AK-behandling, i hvert fald indtil udredningen for CTEPH er afsluttet. Hvis der på diagnosetidspunktet findes tegn til højresidig trykbelastning ved ekkokardiografi, skal der foretages kontrolekkokardiografi efter 3-6 måneder mhp. vurdering af CTEPH, som udvikles i symptomatisk form hos 4% og i asymptomatisk form hos 9% af patienterne [19]. Livslang AK-behandling anbefales ved CTEPH [20].

D-dimer

Efter seponering af K-vitaminantagonister (VKA) kan D-dimerniveauet måles efter 3-4 uger, og efter seponering af NOAK allerede efter 2-3 dage. Ved forhøjet D-dimerniveau er recidivrisikoen 2-3 gange højere end ved normalt D-dimerniveau [21], og AK-behandlingen bør genoptages, særligt hvis der er andre risikofaktorer for recidiv (temporære/permanente risikofaktorer, symptomer på PTS eller CTEPH). Da D-dimerniveauet stiger med alderen, anvendes en alderskorrigeret skæringsværdi: tærskelværdien for patienter > 50 år = alder × 0,010 mg/l [2]. Det er imidlertid vigtigt at erkende, at patienter med normalt alderskorrigeret D-dimerniveau efter seponering af AK-behandling ikke kan karakteriseres som en egentlig lavrisikogruppe, idet incidensen af VTE hos patienter med tidligere VTE og normalt D-dimerniveau stadig er højere end i baggrundsbefolkningen [22].

Residualvenetrombose

I flere studier har man undersøgt betydningen af residualvenetrombose (RVT) i forhold til recidiv. Bedst undersøgt er betydningen af RVT for recidiv af DVT. I studierne, hvor der har været anvendt ultralydundersøgelse af den absolutte størrelse af residualtromben, fandtes ingen sammenhæng mellem RVT og risiko for recidiv, hvorimod der i studierne, hvor der har været anvendt en vurdering af den relative størrelse (> 40% af venediameter), er påvist en god sammenhæng mellem RVT og øget risiko for recidiv (relativ risiko ca. 1,5) [23]. I et nyere studie har man undersøgt anvendelsen af en klinisk protokol, som inkluderer RVT, og fandt en lav risiko for recidiv af VTE, hvilket indikerer, at rutinemæssig reultralydskanning måske er anvendelig, om end ikke nødvendigvis omkostningseffektiv [24].

Om RVT har betydning for recidivrisikoen for LE er uafklaret. Rekanaliseringen hos patienter med LE er udtalt [25], men der foreligger et enkelt nyere studie, hvor man i en mindre patientpopulation fandt, at residual-LE ligeledes var en prædiktor for recidiv (2-5 gange højere risiko afhængigt af graden af vaskulær obstruktion) [26].

Inflammation og inflammatorisk sygdom

Inflammation og inflammatorisk sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa og bindevævssygdomme) er også associeret med øget risiko for recidiv af VTE (hazard ratio 1,8) [24].

RISIKOSTRATIFIKATIONSMODELLER

Den individuelle risikostratificering ved stillingtagen til forlænget AK-behandling beror således på både den initiale risikoscoring og tilstedeværende risikofaktorer efter den akutte behandling (Figur 1).

Nogle af de ovennævnte risikofaktorer for recidiv af VTE er blevet evalueret og inkorporeret i kliniske scoringsalgoritmer såsom Vienna Prediction Model, DASH score samt Men continue and HERDOO2, og herved opnås inddeling af patienterne i lav og høj risiko for recidiv af VTE (Tabel 1). Disse scoringsalgoritmer mangler dog at blive validereret i en bred VTE-population.

En vigtig parameter, når den optimale behandlingsvarighed skal bestemmes, er blødningsrisiko under igangværende AK-behandling. For nylig er to scoringsalgoritmer blevet undersøgt og fundet valide til identifikation af VTE-populationer med høj blødningsrisiko under langvarig AK-behandling [27, 28].

BEHANDLINGSMULIGHEDER

Effekten af forlænget antitrombotisk behandling på risikoen for recidiv af VTE har været undersøgt i adskillige randomiserede kliniske studier (Tabel 2). De afprøvede behandlinger inkluderer trombocythæmmende behandling i form af lavdosisacetylsalicylsyre og oral AK-behandling i varierende doser. Gennemgående ses, at forlænget antitrombotisk behandling nedsætter risikoen for recidiv sammenlignet med placebo, samt at AK-behandling er mere effektiv end trombocythæmmende behandling [27]. I de tidlige studier, hvor man undersøgte forlænget behandling med warfarin med target international normaliseret ratio (INR) på 2-3 (men også med lavere target-INR på 1,5-1,9), synes den gavnlige effekt dog at være forbundet med en øget risiko for større blødningsepisoder (3,8% om året) [27]. Dette er til gengæld ikke tilfældet i de nyere studier, der har vist, at lavdosis-NOAK-behandling med rivaroxaban (10 mg dagligt) eller apixaban (2,5 mg × 2) synes at være lige så effektivt til at forebygge recidiv af VTE som NOAK i standarddoser, samtidig med at risikoen for større blødninger er lav (0,1-0,4% om året) og på niveau med placebo (0,0-0,5% om året) eller lavdosisacetylsalicylsyre (0,3-0,5% om året) [9, 10].

Lavere risiko for større blødning under NOAK-behandling end under behandling med VKA og bedre praktiske forhold ved NOAK medfører, at der potentielt er flere patienter, som kunne have indikation for langvarig behandling efter uprovokeret VTE, men omkostninger og patientpræferencer skal tages i betragtning. Pga. overlappende risikofaktorer har patienter med VTE også øget risiko for myokardieinfarkt, apopleksi og vaskulær mortalitet, som AK-behandling også beskytter imod [29].

I nyere internationale (amerikanske) retningslinjer anbefales, at alle patienter med VTE får AK-behandling i mindst tre måneder, og at en stor del af patienterne fortsætter med langvarig NOAK-behandling herefter [11]. Behandlingsvarigheden, NOAK-typen og doseringen bestemmes individuelt efter estimering af risikoen for recidiv af VTE, potentiel risikoreduktion ved længere AK-behandlingsvarighed og patientens individuelle risiko for blødning. Efter diskussion af disse faktorer med patienten skal vedkommendes præferencer integreres i behandlingsplanen. Kort behandlingsvarighed (tre måneder) bør prioriteres ved VTE, som er udløst af forbigående substantielle risikofaktorer, f.eks. en nylig stor operation eller et traume. Øvrige patienter behandles typisk i seks måneder, og hos disse overvejes forlænget behandling, især hos patienter som har uprovokeret VTE eller recidiv af VTE. Den anbefalede NOAK-dosering er for hovedparten 2,5 mg apixaban × 2 dagligt eller 10 mg rivaroxaban × 1 dagligt – dog overvejes fuld dosis (dvs. 5 mg apixaban × 2 dagligt eller rivaroxaban 20 mg × 1 hos udvalgte patienter, hvor risikoen for recidiv anses som høj, f.eks. hos patienter med komplicerede komorbiditeter eller efter udvikling af recidiv af VTE under behandling med lavdosis-NOAK. Når længerevarende forebyggelse er indiceret, påbegyndes denne efter seks måneder i direkte forlængelse af den initiale behandling. Nye europæiske retningslinjer for behandling af akut lungeemboli publiceres i 2019 og forventes at indeholde anbefalinger, som ligner de amerikanske. Der er flere områder med manglende viden og behov for ny forskning inden for VTE-behandling og behandlingsvarighed (Tabel 3).

KONKLUSION

AK-behandling efter førstegangs-VTE gives som minimum i tre måneder ved provokeret VTE og i minimum seks måneder ved uprovokeret VTE. Derefter fastlægges behandlingsvarigheden på basis af en individuel vurdering af blødnings- og recidivrisikoen [30]. Hos patienter med VTE uden temporære risikofaktorer bør man overveje langtidsbehandling med lavdosis-NOAK efter vanlig akut behandling, hvis der ikke er høj blødningsrisiko. Indikationen styrkes ved alvorlig initial klinisk præsentation og tilstedeværelse af risikofaktorer for recidiv (kliniske faktorer evt. kombineret med billeddiagnostik og måling af D-dimerniveauet). Ved livstruende LE eller hos patienter med en persisterende risikofaktor er udgangspunktet livslang behandling.

Korrespondance: Erik Lerkevang Grove. E-mail: erikgrove@dadlnet.dk

Antaget: 13. december 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 11. februar 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk