Repetitiv transkranial magnetisk stimulering til behandling af posttraumatisk stress-syndrom

Posttraumatisk stress-syndrom (PTSD) er en psykisk lidelse, der kan opstå efter alvorlige eller langvarige psykiske traumer af exceptionel truende eller katastrofeagtig karakter.

PTSD er ofte en relativt kronisk lidelse, og ca. 1%
af befolkningen lider til enhver tid af PTSD. Blandt soldater, der har været i krig, og ofre efter katastrofer er forekomsten af PTSD ca. 10% og hos ofre for voldtægt ca. 30% [1].

I behandlingen af PTSD har eksponeringsterapi
fået en signifikant støtte i resultaterne fra Cochraneanalyser. Prolonged exposure therapy er en af de eksponeringsterapier, der til dato har vist sig at være mest
effektiv i behandlingen af PTSD [2-5], men frafaldsraten ligger på 13-38% [6, 7], og 20-50% af dem, der gennemfører behandlingen, bibeholder deres PTSD-diagnose på trods af signifikant symptomreduktion
[8-11].

Der er derfor basis for at undersøge potentielle nye behandlingsmetoder. En mulig biologisk behandling kunne være repetitiv transkranial magnetstimulering (rTMS). Metodens centrale princip er, at hjernen
noninvasivt via et dynamisk varierende magnetfelt udsættes for en strømpåvirkning. rTMS muliggør fokal
stimulering af udvalgte afgrænsede områder af centralnervesystemet og er ikke ledsaget af epileptisk krampeaktivitet og kognitive bivirkninger. Behandlingen kan gives til vågne og usederede patienter, som over et par uger dagligt får behandlinger af omkring en halv times varighed.

Afhængigt af parametrene for stimulering kan rTMS enten nedsætte eller forøge den kortikale aktivitet. Lavfrekvent repetitiv transkranial magnetstimulering (LF-rTMS) ≤ 1 Hz sænker aktiviteten i det underliggende hjernevæv, og højfrekvent repetitiv transkranial magnetstimulering (HF-rTMS) ≥ 5-Hz forøger aktiviteten. Stimulusintensiteten defineres individuelt ved patientens motoriske tærskelintensitet, hvilket er den laveste grad af stimulering, som kan udløse netop synlig kontraktion i muskulaturen i hånd og/eller omkring håndled. Stimulering med rTMS er bedst undersøgt i behandling af depression, og rTMS-behandlingen af depression blev godkendt i USA i 2008 og i Europa 2012 [12]. Resultaterne af en række studier peger i retningen af, at rTMS kan have effekt i behandlingen af PTSD. Formålet med denne artikel er at kortlægge den forhåndenværende forskning i effekten af rTMS-behandling på PTSD. Vi udførte en systematisk søgning i PubMed, Embase og PsycINFO i maj 2016 med emneordene transcranial magnetic stimulation and PTSD i kliniske studier, komparative studier, kontrollerede kliniske studier og randomiserede kontrollerede kliniske studier.

RESULTATER

Vi fandt seks randomiserede studier og tre ikkerandomiserede studier. I det følgende beskrives de randomiserede studier (Tabel 1).

I et ikkeblindet studie undersøgte Rosenberg et al behandlingen af 12 patienter, som havde PTSD og depression [13]. Patienterne blev randomiseret til behandling med enten 1-Hz- eller 5-Hz-rTMS. Stimulationsområdet var venstre dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC).

Ved afslutningen af behandlingen havde 75% af patienterne opnået klinisk signifikant reduktion af deres depressionssymptomer, og 50% havde bibeholdt denne respons ved en opfølgning efter to måneder. Sammenlignelig respons blev set ved angst, fjendtlighed og søvnvanskeligheder, men der var kun minimal effekt
på PTSD-symptomer.

Cohen et al undersøgte i et dobbeltblindet studie behandlingen af 24 patienter, som havde PTSD og depression [14]. Patienterne blev randomiseret til to aktive rTMS-behandlingsgrupper, 1-Hz-rTMS og 10-Hz-rTMS, samt en gruppe, der fik skinbehandling. Stimulationsområdet var højre DLPFC.

Cohen et al fandt, at stimulering med 10-Hz-rTMS gav en signifikant større reduktion af PTSD-symptomer end 1-Hz-rTMS og skinbehandling. Behandlingen havde ingen signifikant indflydelse på de depressive symptomer.

I et dobbeltblindet studie med et overkrydsningsdesign undersøgte Osuch et al behandlingen af ni patienter med PTSD og depression med hhv. en aktiv rTMS- og en skinbehandling [15]. Patienterne fik 20 sessioner med enten en aktiv rTMS- eller skinbehandling. Som en del af studiet blev patienterne bedt om i fem minutter at tale om en af ti hændelser, der med stigende intensitet havde relation til de traumatiske hændelser. Patienterne kunne frit vælge mellem hændelserne og kunne fortsætte med at tale om hændelsen efter de fem minutter. Den aktive rTMS sammen med eksponering havde en større effekt i bedringen af hyper-arousal symptomer, end skinbehandlingen havde.

Boggio et al undersøgte i et dobbeltblindet studie behandlingen af 30 patienter, som havde PTSD og depression [16]. Studiet bestod af ti behandlinger med
en aktiv 20-Hz-rTMS over venstre DLPFC og en aktiv 20-Hz-rTMS over højre DLPFC samt skinbehandling.

Begge aktive behandlinger medførte en signifikant reduktion af PTSD-symptomer, hvilket blev opretholdt ved opfølgning efter tre måneder. Boggio et al fandt, at stimulering af højre DLPFC havde en mere signifikant effekt end stimulering af venstre DLPFC. Stimulering af venstre DLPFC førte dog til en signifikant reduktion af depressive symptomer.

I et dobbeltblindet studie undersøgte Watts et al behandlingen af 20 patienter, som havde PTSD og depression [17]. Ti patienter fik ti behandlinger med en aktiv 1-Hz-rTMS over højre DLPFC, og ti patienter fik skinbehandling. Behandlingen med 1-Hz-rTMS gav en signifikant større reduktion af PTSD-symptomer, end skinbehandlingen gjorde. Dog var der store individuelle forskelle ved opfølgning, da seks ud af de ti patienter, der havde fået rTMS, havde en forværring af deres clinician-administered PTSD scale (CAPS)-score på >
10 point fra afslutningen af behandlingen og til opfølgning efter to måneder.

Dong-Hyun et al undersøgte behandlingen af 16 patienter med PTSD i et dobbeltblindet studie [18]. Der blev givet fem ugentlige behandlinger i tre på hinanden følgende uger med en aktiv 1-Hz-rTMS over højre DLPFC eller skinbehandling. Dong-Hyun et al fandt, at der på alle CAPS-scorer var en signifikant forbedring, ved både den aktive 1-Hz-rTMS og skinbehandlingen. Den signifikante forskel fremkom efter to ugers behandling og blev bibeholdt eller forstærket frem til den ottende uge i studiet.

På tværs af studierne forekommer der begrænsede bivirkninger og frafald ved behandlingen med rTMS. De bivirkninger, der er beskrevet i undersøgelserne, er svimmelhed, hovedpine, nakkesmerter og to tilfælde af maniske episoder. Der har ikke været alvorlige tilfælde af kramper eller kognitive bivirkninger. I de fem studier, hvor man undersøgte rTMS-behandling vs. skin-behandling, rapporterede man kun i ét om fem frafald, to fra skinbehandlingsgruppen og tre fra den aktive behandlingsgruppe [14].

DISKUSSION

Hovedvariablerne, der blev undersøgt, var behandling af PTSD ved hjælp af LF-rTMS eller HF-rTMS over enten venstre eller højre DLPFC. Resultaterne er ikke entydige, da både LF- og HF-rTMS påført højre og venstre DLPFC medførte en positiv virkning på PTSD og PTSD-relaterede symptomer. Dog peger resultaterne i retning af, at den højresidige stimulering er mest relevant i behandlingen af patienter med PTSD, idet man i det eneste studie, hvor HF-rTMS af højre og venstre DLPFC blev sammenlignet, fandt, at stimulering af højre DLPFC var mere effektiv end stimulering af venstre DLPFC til reduktion af PTSD-symptomer [16]. Samtidig fandt Rosenberg et al med venstresidig stimulering i både høj og lav frekvens kun minimal effekt på PTSD-symptomer [13].

Det er dog et paradoks, at det ser ud til, at både LF-rTMS og HF-rTMS reducerer PTSD-symptomer. En mulig forklaring på dette paradoks kan være, at stimulationsfrekvensen har mindre betydning end det totale antal impulser, der bliver givet pr. behandling.

Denne dosis-respons-hypotese kunne forklare, hvorfor Cohen et al [14] ved 1-Hz-behandling med 1.000 stimulationer ikke fandt nogen særlig positiv respons, når Watts et al havde positive resultater med deres stimulation med 1 Hz, hvor patienterne fik 4.000 stimulationer. Ligeledes ville denne hypotese kunne forklare, hvorfor Dong-Hyun et al [18] først så positive resultater af deres behandling med 1 Hz efter to ugers behandling og frem. Tillige kunne denne hypotese forklare, hvorfor Boggio et al [16] i behandling med 20-Hz med 16.000 stimulationer ser ud til at have fået de bedste resultater.

I forhold til effekten af HF-rTMS i behandlingen af PTSD kunne én hypotese være, at den excitatoriske virkning på det underliggende væv modvirker den nedsatte cerebrale blodgennemstrømning, der er observeret ved PTSD, og bevirker en forøgelse af brain-derived neurotrophic factor (BDNF) [19-23].

BDNF er et protein, der understøtter overlevelse af eksisterende neuroner samt øger vækstfaktoren og differentieringen af nye neuroner og synapser. BDNF medierer langsigtet profilering i hippocampus og antages at være en vigtig biologisk mekanisme bag associativ indlæring og hukommelseskonsolidering [24, 25].

Det tyder på, at BDNF spiller en central rolle i indlæring af afbetingning [24, 25]. Hos rotter, hos hvem det mislykkes at afbetinge indlært frygt, forekommer der reduceret BDNF i hippokampale forbindelser til den infralimbiske præfrontale cortex. PTSD kan begrebsliggøres som fejlslagen afbetingning af indlært frygt. Behandling med eksponeringsterapi og HF-rTMS har
til formål at facilitere denne afbetingning. En del af behandlingseffekten af HF-rTMS kan skyldes en stigning
i udskillelsen af BDNF, som forebygger svigt i afbetingningen ved bedret episodisk hukommelse igennem en forøgelse af kapaciteten i hippocampus til at kode kontekstuelle stimuli. Disse stimuli er med til at afkræfte foreliggende information i de patologiske frygtstrukturer, som kendetegner PTSD [26, 27].

Generelt set skal man dog være meget varsom med at forklare den underliggende neurobiologi for PTSD og den formodede virkningsmekanisme, der ligger til grund for behandlingen med rTMS, på baggrund af så få randomiserede studier.

Desuden er der en række begrænsninger i studierne. Generelt set er der få deltagere. Studierne mangler en kontrolgruppe, der udelukkende er i farmakologisk eller psykoterapeutisk behandling, da det ikke kan udelukkes, at noget af den effekt, der ses, kan skyldes denne behandling på trods af, at den farmakologiske behandling er søgt holdt stabil under studierne. Tillige kan noget af effekten tilskrives den psykoterapi, som deltagerne fortsatte med sideløbende. Det kan heller ikke udelukkes, at noget af behandlingseffekten kan skyldes den etablerede effekt af rTMS på depression, da langt de fleste patienter havde en kormorbid depression.

Ligeledes er det en begrænsning, at der i kun to af studierne [16, 17] anvendtes en specialdesignet spole til skinbehandling. I de andre studier vinkledes den aktive spole for derved at frembringe tilsvarende nerve- og muskelstimulering i ansigtet, uden at den skulle have en terapeutisk virkning. Dette giver dog en risiko for, at data ikke er valide, da der ikke kan udelukkes en effekt.

Derudover at kan det ikke udelukkes, at deltagerne, der får skinbehandling, ved vinklingen af den aktive spole ikke oplever samme nerve- og muskelstimulering i ansigtet som deltagerne, der får den aktive behandling, og at de derfor kan gætte, hvilken type behandling de får.

Endelig skal det bemærkes, at de uhomogene traumepopulationer, der har været anvendt i studierne, kan være med til at sløre billedet af behandlingseffekten,
da der er betydelig forskel på behandling af PTSD, der stammer fra enkeltstående hændelser, og PTSD, der stammer fra multiple hændelser, som ofte er tilfældet hos veteraner.

KONKLUSION

De resultater, der er fundet i litteraturen, tyder på, at rTMS kan være en mulig behandling af patienter med PTSD, og at HF-rTMS påført højre DLPFC har en større behandlingseffekt end LF-rTMS.

Konklusionen skal tages med forbehold pga. de få studier og antallet af probander.

Der er behov for forskning, hvor man belyser de biologiske forandringer som behandlingen med rTMS giver. Kan en del af behandlingseffekten af HF-rTMS tilskrives en stigning i udskillelsen af BDNF? Tillige er der behov for komparative studier mellem HF-rTMS og LF-rTMS for at få belyst, om det alene er frekvensen, der har betydning for behandlingsresultatet, eller om antallet af impulstog har en signifikant betydning for behandlingseffekten.

Korrespondance: Bo Søndergaard Jensen. E-mail: bojensen@rm.dk

Antaget: 7. marts 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. april 2017

Interessekonflikter: ingen.