Akademisk afhandling
Short-range intercellular calcium signalling in bone
31. okt. 2005
2 min.
Disputatsen er baseret på fem publicerede arbejder udført på Osteoporosecentret, Kommunehospitalet, København, Department of Internal Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, og Klinik for Osteoporoseforskning, H:S Hvidovre Hospital.
Knogleomsætningen er en meget kompleks og fint reguleret proces. Mange faktorer regulerer knogleremodelleringen, herunder hormoner, vækstfaktorer, cytokiner m.fl. Derimod ved man kun lidt om de signaler, som kobler knogleformation og -resorption, ligesom man stort set ikke kender mekanismen for, hvorledes mekaniske påvirkninger af knogler er omsat til biologiske effekter. Intercellulære kalciumbølger er defineret som stigninger i intracellulær kalciumkoncentration i enkelte celler, som spreder sig til omkringliggende celler. Formålet med disse studier er at undersøge, hvorvidt knogleceller kan udbrede kalciumbølger, og, i bekræftende fald, identificere de tilgrundliggende mekanismer for denne signalering. Vi fandt, at osteoblaster kan udbrede kalciumbølger som reaktion på mekaniske stimuli, og at det er to principielt forskellige mekanismer, som ligger til grund for dette. Den ene mekanisme involverer sekretion af et nukleotid, formentlig ATP, som via en autokrin virkningsmekanisme aktiverer nabocellernes purinerge P2Y2-receptorer. Dette medfører dannelse af IP3 og efterfølgende frigivelse af intracellulære kalciumdepoter. Den anden mekanisme involverer passage af et lille budbringermolekyle, som passerer gap junction -kanalerne til cytoplasmaet af nabocellerne og inducerer depolarisering af cellemembranen. Dette medfører åbning af spændingsafhængige kalciumkanaler i membranen og deraf følgende influks af kalcium. Vi fandt endvidere, at osteoblaster kan overføre kalciumsignaler til osteoklaster. Dette foregår ved en parakrin mekanisme, hvorved ATP inducerer aktivering af purinerge receptorer af P2X7-typen.
Vi har således vist, at kalciumsignaler ikke kun kan udbredes mellem osteoblaster, men også kan overføres til osteoklaster som respons på mekanisk stimulation. Intercellulær kalciumsignalering er således en mulig mekanisme, på hvilken mekaniske stimuli kan blive transmitteret til biologiske signaler og udbredes gennem netværket af celler i knoglevæv. De beskrevne observationer giver også nye muligheder for farmakologisk at påvirke knogleomsætningen, og i sidste instans behandle knoglemetaboliske sygdomme.