Smertemekanismer ved kroniske muskuloskeletale tilstande

Smerter er et vigtigt ledsagefænomen til de fleste sygdomme i bevægeapparatet. Denne statusartikel giver en kort oversigt over den involverede smertefysiologi, hvorledes denne kan vurderes kvantitativt, perifere og centrale mekanismer samt prædisposition og genetiske faktorer. Typisk manifesterer smerterne sig som regionale eller udbredte områder med smerter (evt. meddelt smerte), dyb hyperalgesi og begrænset bevægelsesfunktion. Arbejdsrelaterede smerter er blandt de tilstande, hvor den initierende årsag kan tilskrives overbelastning eller ensidig anvendelse af bevægeapparatet.

Muskulær smertefysiologi

Muskuloskeletale nociceptorer signalerer en potentiel eller aktuel vævsskade og exciteres typisk af kraftigt og iskæmisk muskelarbejde, algogene substanser (f.eks. capsaicin, glutamat, hypertonisk saltvand) og ekstern påvirkning (f.eks. mekanisk, termisk og elektrisk). Nociceptorerne er karakteriseret ved frie endeforgreninger med høj densitet i arteriolevæggene, bindevæv samt lednære strukturer [1]. Ledningshastigheden af information i de nociceptive nervefibre er under 30 m/s (gruppe III og IV), og de ender hovedsageligt i lamina I og IV-V i baghornet af rygmarven eller for det trigeminale systems vedkommende i hjernestammen (subnucleus caudalis), hvor andenordensneuroner projicerer aktionspotentialer videre til thalamus og et udbredt netværk i hjernebarken.

Kvantitativ vurdering

Der er gennem de seneste 30 år sket en betydelig teknologisk udvikling i mulighederne for kvantitativt at måle de reaktioner og mekanismer, der er relateret til smertesystemet. Traditionelt vurderes den kliniske smerteintensitet på simple skalaer (f.eks. visuel analog skala), smerteudbredelsen vurderes ved indtegning på anatomiske figurer, og kvaliteten samt funktionelle/biosociale effekter vurderes ved standardiserede spørgeskemaer [2]. En generel observation inden for mange sygdomme inklusive de muskuloskeletale er den manglende relation mellem en skades givne størrelse og smertens intensitet, eksempelvis ved slidgigt.

Ved at påføre raske forsøgspersoner en standardiseret, kortvarig smerte og efterfølgende kvantificere smerteresponset kan det undersøges, hvordan det nociceptive system reagerer på en eksperimentel smerte [3]. Tilsvarende kan forandringer af smertesystemet hos patienter vurderes ved måling af smertesensitiviteten og mere specialiserede smertemål (f.eks. meddelt smerte, temporal summation, descenderende smertekontrol).

For at udløse en smertereaktion fra musklerne kan der eksempelvis påføres en standardiseret stimulering af mekanisk, elektrisk, termisk eller kemisk art. Manuel palpation anvendes ofte til vurdering af muskulær smertesensitivitet, hvor trykalgometrien er den kvantitative version til måling af tryksmertetærskler. Tilsvarende kan smertesensitiviteten vurderes ved stimulation med en trykmanchet og samtidig måling af smerteresponset [4]. Intramuskulær injektion af hypertonisk saltvand (f.eks. 5%) eller andre algogene substanser er et andet eksempel på en metode til vurdering af den dybe smertesensitivitet og specielt smerteudbredelsen ved lokal og meddelt smerte [5, 6].

Perifere mekanismer

Fra dyrestudier er det kendt, at algogene substanser (f.eks. bradykinin, serotonin, prostaglandin) exciterer muskulære nociceptorer og efterfølgende sensibiliserer nociceptoren, således at yderligere påvirkninger medfører et forøget respons [1]. Tilsvarende resultater er fundet hos mennesker [7, 8].

Kraftig overbelastning af muskelvæv kan excitere nociceptorer direkte på grund af den mekaniske påvirkning. Ruptur eller overbelastning af muskelfibre resulterer i forøget intramuskulær koncentration af endogene algogene substanser. Den muskelømhed, der herved optræder et til to døgn efter en kraftig belastning af musklen, kan forklares ved en perifer sensibilisering af nociceptorerne. En muskelkontraktion under iskæmi medfører ligeledes muskelsmerte, hvor intensiteten progressivt forøges ved gentagne kontraktioner, hvilket sandsynligvis sker gennem frigivelse af substanser, der sensibiliserer nociceptorerne [1].

Det myofasciale smertesyndrom er en udbredt klinisk muskelsmertetilstand. Syndromet er ledsaget af myofasciale trigger -punkter. Et myofascialt trigger -punkt er karakteriseret ved et lokaliseret punkt med ømhed i et anspændt bånd af muskelfibre, der ved palpation udløser et karakteristisk mønster af meddelt smerte [1]. De involverede mekanismer er fortsat ukendte, men en perifer sensibilisering af nociceptorerne er en mulig forklaring [1].

En ofte anvendt forklaringsmodel for overgangen fra akut til kronisk muskelsmerte har været, at muskelsmerte reflektorisk skulle give anledning til muskulær hyperaktivitet og derved medføre muskulær iskæmi. Der er imidlertid begrænset evidens for denne model, da forøget muskelaktivitet ikke er et generelt fund ved eksperimentel eller klinisk muskelsmerte [9].

Centrale mekanismer

Akut lokaliseret muskelsmerte er ofte ledsaget af meddelt smerte til områder, der ikke er direkte tilknyttet lokalsmerten (Figur 1 ). Eksempelvis opleves injektion af hypertonisk saltvand i tibialis anterior-musklen dels som smerte i denne muskel, men også som meddelt smerte til anklen. Meddelte smerter kendes også fra viscerale smertetilstande, hvor eksempelvis appendicitis og angina pectoris typisk involverer meddelte smerter til fjerntliggende områder. Der er ofte en nøje sammenhæng mellem smerteintensiteten og arealet af den meddelte smerte [5].

Den neurobiologiske baggrund for meddelt smerte er ikke kendt, men det er sandsynligvis en overvejende central mekanisme, da meddelt smerte kan provokeres til områder, der er bedøvede. De fleste teorier bygger på konvergens af sensoriske nervefibre på andenordensneuroner fra forskellige somatiske strukturer (f.eks. fra både musculus tibialis anterior og anklen). Et kraftigt perifert input kan forstærke den centrale processering af efterfølgende perifere input. Dyrestudier har vist, at muskulær inflammation eller nociception kan give anledning til nye neuroreceptive områder i andre strukturer end den inflammerede muskel [10]. Denne plasticitet af neuronernes responsområde betegnes også central sensibilisering og er sandsynligvis involveret i mekanismen for meddelt smerte samt den forøgede sensibilitet af hud og muskler, der findes hos mange muskelsmertepatienter. I undersøgelser af muskuloskeletale smertepatienter (med f.eks. fibromyalgi, piskesmæld, lændesmerte, osteoartrose og kæbesmerte) har det vist sig, at hypertonisk saltvand injiceret i muskulaturen giver anledning til forstørrede områder med meddelte smerter (Figur 1), og smerteintensite ten er tilsvarende forøget, når der sammenlignes med raske forsøgspersoner [11]. Yderligere er det fundet, at et lægemiddel, der specielt inhiberer central sensibilisering (N-methyl-D-aspartat-antagonist, ketamin), kan reducere arealet af eksperimentelt induceret meddelt smerte hos patienter, hvilket understøtter sammenhængen mellem central sensibilisering og meddelt smerte. Dette fund kunne være en manifestation af central sensibilisering grundet langvarig smertepåvirkning.

Kombinationen af central og perifer sensibilisering er i øjeblikket den bedste forklaringsmodel for overgangen fra akut til kronisk muskelsmerte i forhold til den føromtalte perifere model, der er betinget af muskulær hyperaktivitet. Den seneste forskning har desuden påvist en omkodning eller plasticitet i hjernen og i nogle tilfælde atrofi ved visse kroniske muskuloskeletale smertetilstande.

Gentagne stimuleringer med korte intervaller (f.eks. kraftige trykstimuli med et sekunds interval) giver anledning til en gradvis forøgelse af smerteresponset grundet temporal summation (central mekanisme). Ved kronisk muskuloskeletal smerte bidrager denne mekanisme sandsynligvis til central sensibilisering, og den temporale summation er forstærket [12, 13].

Central sensibilisering styres også af de endogene og descenderende, smertemodulerende systemer. Dette kan undersøges ved at måle, hvor meget smertefølsomheden nedsættes under en kraftig eksperimentel smertepåvirkning. Ved eksempelvis osteoartrose- og fibromyalgipatienter har det vist sig, at de hæmmende systemer ikke er så effektive [14, 15].

Prædisposition og genetiske faktorer

Det er velkendt, at der ved både eksperimentelle og kliniske smerter er en ganske betydelig variation i smerteoplevelsen. Det samme nociceptive input eller klinisk sammenlignelige smertetilstande kan således ofte præsentere sig vidt forskelligt. Ud over psykologiske faktorer antager man, at genetiske forhold og polymorfier af vigtige smertemodulerende substanser spiller en rolle. Genassociationsstudier har vist en kobling mellem polymorfier af catechol-O-metyl transferase (COMT) og smertefølsomhed, idet haplotyper med lav enzymatisk aktivitet er mere smertefølsomme end personer med høj COMT-aktivitet [16]. Et interessant fund viser, at der er 2-3 gange mindre risiko for at udvikle en orofacial muskuloskeletal smertetilstand, hvis man har den smerteufølsomme variant af COMT [16]. Der er også fokus på andre haplotyper af gener, der kan være associerede med smerteoplevelse og stress f.eks. adrenergic receptor beta 2 og neuropeptid y [17, 18]. Det er givet, at en enkelt polymorfi eller haplotype ikke er tilstrækkelig til at forklare al variation i smerteoplevelsen. En sådan forklaring forudsætter et samspil med forskellige »miljøbestemte« forhold [19]. Herunder ser stress ud til at være en vigtig faktor, der ligesom smertefølsomhed med forskelle i det endogene smertemodulerende system, tilstedeværelsen af proinflammatoriske faktorer mv. spiller en væsentlig rolle. Opståelsen af kronisk smerte forudsætter muligvis en form for genetisk disposition, som endnu ikke kan identificeres i den daglige klinik. Forskning i geners betydning for smerter kræver en ekstensiv fænotyping af smerteoplevelsen - der tales om nødvendigheden af pain phenomics . Derfor bliver karakteristik af somatosensorisk funktion, motoriske reaktioner og det autonome nervesystem sammen med en vurdering af psykologiske faktorer som f.eks. depression, somatisering, katastrofetænkning, stress mv. afgørende for forståelsen af muskuloskeletale smerter.

Konklusion

Kronisk muskuloskeletal smerte er ofte forbundet med perifer og central sensibilisering (spredning af smerteoverfølsomhed og smerter), hvor f.eks. genetiske faktorer kan indvirke på smertefølsomheden. Kvantitative eksperimentelle smertemålingsmetoder til vurdering af relevante mekanismer eksisterer og kan bidrage til mere viden på dette felt, hvilket er en forudsætning for at udvikle bedre lægemidler samt optimere diagnose og behandlingsforløb.

Thomas Graven-Nielsen , Center for Sanse-Motorisk Interaktion, Institut for Sundhedsvidenskab og Teknologi, Aalborg Universitet, 9000 Ålborg. E-mail: tgn@hst.aau.dk

Antaget: 25. april 2010

Interessekonflikter: Ingen

1. Mense S, Simons DG. Muscle pain. Understanding its nature, diagnosis, and treatment. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
2. Gracely RH. Studies of pain in human subjects. I: McMahon SB, Koltzenburg M, eds. Textbook of Pain. 5 ed. Elsevier, Churchill Livingstone, 2006:267-89.
3. Arendt-Nielsen L, Graven-Nielsen T. Translational aspects of musculoskeletal pain: from animals to patients. I: Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen L, Mense S, eds. Fundamentals of Musculoskeletal Pain, 2008:347-66.
4. Jespersen A, Dreyer L, Kendall S et al. Computerized cuff pressure algometry: A new method to assess deep-tissue hypersensitivity in fibromyalgia. Pain 2007;131:57-62.
5. Graven-Nielsen T. Fundamentals of muscle pain, referred pain, and deep tissue hyperalgesia. Scand J Rheumatol 2006;35:1-43.
6. Svensson P, Miles TS, Graven-Nielsen T et al. Modulation of stretch-evoked reflexes in single motor units in human masseter muscle by experimental pain. Exp Brain Res 2000;132:65-71.
7. Babenko V, Graven-Nielsen T, Svensson P et al. Experimental human muscle pain and muscular hyperalgesia induced by combinations of serotonin and bradykinin. Pain 1999;82:1-8.
8. Mørk H, Ashina M, Bendtsen L et al. Experimental muscle pain and tenderness following infusion of endogenous substances in humans. Eur J Pain 2003;7:145-53.
9. Svensson P, Graven-Nielsen T. Craniofacial muscle pain: review of mechanisms and clinical manifestations. J Orofac Pain 2001;15:117-45.
10. Hoheisel U, Mense S, Simons DG, Yu X-M. Appearance of new receptive fields in rat dorsal horn neurons following noxious stimulation of skeletal muscle: a model for referral of muscle pain? Neurosci Lett 1993;153:9-12.
11. Arendt-Nielsen L, Graven-Nielsen T. Central sensitization in fibromyalgia and other musculoskeletal disorders. Curr Pain Headache Rep 2003;7(5):355-61.
12. Sörensen J, Graven-Nielsen T, Henriksson KG et al. Hyperexcitability in fibromyalgia. J Rheumatol 1998;25:152-5.
13. Staud R, Cannon RC, Mauderli AP et al. Temporal summation of pain from mechanical stimulation of muscle tissue in normal controls and subjects with fibromyalgia syndrome. Pain 2003;102:87-95.
14. Kosek E, Ordeberg G. Lack of pressure pain modulatio n by heterotopic noxious conditioning stimulation in patients with painful osteoarthritis before, but not following, surgical pain relief. Pain 2000;88:69-78.
15. Kosek E, Hansson P. Modulatory influence on somatosensory perception from vibration and heterotopic noxious conditioning stimulation (HNCS) in fibromyalgia patients and healthy subjects. Pain 1997;70:41-51.
16. Diatchenko L, Slade GD, Nackley AG et al. Genetic basis for individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition. Hum Mol Genet 2005;14:135-43.
17. Diatchenko L, Anderson AD, Slade GD et al. Three major haplotypes of the beta2 adrenergic receptor define psychological profile, blood pressure, and the risk for development of a common musculoskeletal pain disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2006;141B:449-62.
18. Zhou Z, Zhu G, Hariri AR et al. Genetic variation in human NPY expression affects stress response and emotion. Nature 2008;452:997-1001.
19. Diatchenko L, Nackley AG, Slade GD et al. Idiopathic pain disorders - pathways of vulnerability. Pain 2006;123:226-30.
20. Arbejdstilsynet. Arbejdsbetingede Lidelser - Anmeldte arbejdsbetingede lidelser 2003-08. København: Arbejdstilsynet, 2009.