Udredning og behandling af osteoporose ved cancer mammae uden knoglemetastaser

Overlevelsen efter cancer mammae er de seneste år bedret betydeligt bl.a. pga. forbedret behandling. Det er derfor relevant at bekymre sig om langtidskomplikationer til grundsygdommen og behandling heraf, bl.a. knogletab og udvikling af osteoporose [1]. Women's Health Initiative Observation Study viste, at postmenopausale kvinder med cancer mammae har en 15% højere frakturrisiko end kvinder uden cancer mammae [2]. I forbindelse med kemoterapi gives store doser glukokortikoid (GK) for at hindre kvalme og anafylaktiske reaktioner. GK har negative effekter på knoglerne, bl.a. hæmmes knogleformationen og den intestinale kalciumabsorption. GK inducerer derudover relativ hypogonadisme og myopati. Dette fører til knogletab og øget risiko for frakturer [3]. Knogletabet ved GK-terapi er mest udtalt i områder med meget trabekulært knoglevæv f.eks. vertebrae, og resultaterne fra nogle studier viser, at knogletabet er størst det første år med systemisk behandling, og at det kan medføre en reduktion i knoglemassen på mere end 20% [4]. Det er estimeret, at 30-50% af de patienter, der er i kronisk behandling med systemisk GK, vil pådrage sig en fraktur [5]. Der bør iværksættes farmakologisk forebyggende behandling med f.eks. bisfosfonater allerede ved opstart af planlagt behandling med systemisk GK, dosis bør være 5 mg dagligt i tre måneder (eller en akkumuleret dosis på 450 mg inden for et år) hos personer med let nedsat knoglemineralindhold (osteopeni = T-score ≤ -1,0) [6]. Risikoen for frakturer øges allerede efter behandling med GK, svarende til 2,5 mg prednisolon dagligt.

Kemoterapi kan gives før eller efter kirurgi. Når tumoren er østrogenreceptor-negativ, vil kemoterapi blive tilbudt en stor del af de kvinder, der har nydiagnosticeret og operabel brystkræft. Endvidere vil kemoterapi blive tilbudt til kvinder under 60 år med nydiagnosticeret og operabel brystkræft, der opfylder mindst et af følgende kriterier: Lymfeknudemetasta-ser, tumor > 1 cm, høj malignitetsgrad, østrogenreceptor-negativ, human epidermal growth factor receptor 2-positiv tumor, alder < 40 år. Som standard anvender man efter kirurgi sekventiel kemoterapi, der gives intravenøst med tre ugers interval, og som består af tre serier epirubicin og cyklofosfamid og tre serier docetaxel. For at mindske kvalmen i forbindelse med kemoterapien [7] og for at hindre anafylaktiske reaktioner gives normalt ca. 450 mg pred-nisolon i forbindelse med de førstnævnte tre serier og 900 mg prednisolon i forbindelse med de sidstnævnte tre serier, dvs. som minimum gives i alt 1.350 mg prednisolon.

I forbindelse med menopausen falder østrogenniveauet i blodet med ca. 90%. Dette medfører et knogletab, som over 5-10 år kan andrage op til 30% af den trabekulære knogle og 10% af det kortikale knoglevæv, hvilket fører til øget risiko for knoglebrud. Om-kring 75% [8, 9] af kvinder med cancer mammae, der er præmenopausale ved diagnosen, går i menopause i forbindelse med kemoterapien, og dette øger risikoen for osteporose på linje med aromatasehæmmere (AH).

Efter kemoterapi vil ca. 75% af de patienter, der har østrogenreceptor-positive tumorer, få adjuverende antiøstrogenbehandling [10]. Der anvendes enten tamoxifen eller AH. For præmenopausale kvinder er den anbefalede behandling tamoxifen i fem år efter afsluttet kemoterapi eller ovariektomi. Tamoxi-fen har en østrogenagonistisk effekt på knoglevævet og øger således knogletætheden, men øger samtidig frakturhyppigheden [11]. Optimal endokrinbehandling af postmenopausale kvinder med østrogenreceptor-positive tumorer bør inkludere AH, som har en negativ effekt på knoglevævet [11-13] bl.a. via reduktion af det præmenopausale østrogenniveau med op mod 99%.

Der er brug for retningslinjer i forhold til forebyggelse af udviklingen af osteoporose hos kvinder med cancer mamma. Hidtil har der primært været fokuseret på AH's [6, 13, 14] negative effekter på knoglerne, mens der har været meget lidt fokus på den høje dosis GK, der gives i forbindelse med kemoterapien.

Anbefalinger

Anbefalingerne, der fremgår af flowdiagrammet (Figur 1 ), er et forslag til en praktisk tilgang til forebyggelse og behandling af osteoporose og osteopeni hos kvinder med cancer mammae uden knoglemetastaser. Vi har primært fokuseret på kvinder, der får kemoterapi, men algoritmen (Figur 1) kan også anvendes til kvinder, der ikke får kemoterapi, hvis de har risikofaktorer (Tabel 1 ) for udvikling af osteoporose [6].

Hvis der ved dual energy X-ray absorptiometry (DXA) påvises osteoporose, anbefales det at udelukke sekundære årsager til osteoporose ved hjælp af biokemisk screening [6]. Der anbefales måling af: hæmoglobin, leukocytter, trombocytter, sænkningsreaktion eller C-reaktivt protein, kreatinin, calcium, 25-hydroxy-vitamin D, basiske fosfataser, alanin-amino-transferase, thyroideastimulerende hormon, follikelstimulerende hormon og ved tilstedeværelse af vertebrale frakturer: M-komponent [6].

Basisbehandlingen for forebyggelse af osteoporose er calcium og D-vitamin. Der anbefales et dagligt tilskud af minimum 800 mg calcium og 800 IE (20 mikrogram) D-vitamin [6]. Ud fra epidemiologiske studier er det muligt, at cancer mammae kan påvirkes af D-vitamin. I brystvæv er der påvist 1-alfa-hydroxy-lase, som menes at have betydning for den lokale aktivering af D-vitamin og dermed for påvirkningen af celledelingen. Der findes flere studier af cancer mammae og D-vitamin. Selv om kausalitet ikke er sandsynliggjort, tyder disse observationsstudier på, at man kan halvere risikoen for cancer mammae ved at øge D-vitamin-niveauet i blodet fra 38 nmol/l til 125 nmol/l [15]. For de fleste kvinder vil det betyde, at dosis af indtaget D-vitamin skal ligge højere end de nævnte 20 mikrogram, som er tilstrækkeligt for at reducere risikoen for osteoporotiske frakturer.

Kvinder, der er kandidater til kemoterapi, bør hurtigst muligt få foretaget knogletæthedsmåling (DXA). Hvis T-scoren er ≤ -1, og/eller hvis patienten tidligere har haft lavenergifraktur i columna (hvirvelsammenfald > 20%) eller lavenergifraktur i hoften (uanset T-score), er der indikation (grundet GK-behandling) for forebyggelse/behandling af osteoporose [6]. Evidensbaseret behandling af steroidinduceret osteoporose omfatter ugentlig alendronat eller risedronat eller årlig zoledronsyre [16]. Disse medikamenter er alle bisfosfonater. Der rådes til forsigtighed med brug af teriparatid ved cancer mammae, da virkningen på eventuelle mi krometastaser i skelettet er ukendt.

Vi anbefaler, at kvinder der starter kemoterapi og har osteoporose eller osteopeni, får 5 mg intravenøst administreret zoledronsyre som behandling/profylakse det første år. Den foreslåede dosis af bisfosfonat er muligvis for lille til at medføre antimetastatisk effekt, selv om zoledronat har potentielt spændende cellulære virkninger, der er antineoplastiske [17]. Resultaterne fra et nyt studie viser, at bisfosfonater anvendt i behandlingen af osteoporose er associeret med reduceret risiko for cancer mammae [18]. Zoledronsyre blev oprindeligt udviklet til behandling af cancer med knoglemetastaser. Efterfølgende er behandling af osteoporose med en langt mindre dosis (5 mg årligt) undersøgt og har vist sig at være tilstrækkelig til at forebygge både vertebrale og perifere frakturer. Der er studier, i hvilke større doser af zoledronsyre er anvendt, f.eks. 4 mg hver tredje måned i et år [8], eller 4 mg hvert halve år i fem år [19]. Disse regimer forebygger knogletab i forbindelse med behandling med AH. Desværre er der i disse studier ikke foretaget sammenligning med 5 mg årligt. Da det primære formål med de anførte anbefalinger er at forebygge GK-induceret osteoporose og knogletab og frakturer i forbindelse med AH-behandling, tidlig menopause eller tilstedeværelse af andre kliniske risikofaktorer for udvikling af osteoporose, har vi valgt at anbefale den lidt lavere dosis af zoledronsyre. Den lave dosis er også valgt, fordi langtidseffekterne af især intravenøse bisfosfonater ikke er fastlagt. Intravenøs behandling er valgt frem for tabletbehandling i forbindelse med kemoterapi, da kvinderne i perioden med kemoterapi i forvejen udsættes for meget medicin, der kan give gastrointestinale gener. Perorale bisfosfonater skal desuden indtages fastende en gang om ugen og må ikke indtages sammen med anden medicin, hvorfor der vil være risiko for dårlig komplians. Der er dog ikke evidens for at anvende et intravenøst regime som førstevalg frem for tabletbehandling. For at give intravenøs zoledronsyre skal kreatinin-clearance være > 35 ml/min, og vi anbefaler, at D-vitamin-status er normal (> 50 nmol/l). Evt. D-vitamin-mangel bør behandles før opstart af bisfosfonatbehandling.

Denosumab er et nyt biologisk lægemiddel til behandling af postmenopausal osteoporose, herunder af kvinder med nonmetastasende cancer mammae, der er i AH-behandling. Behandling i 24 måneder giver en stigning i lændens knoglemasse med 7,6% [20] i forhold til placebo. Behandling er et alternativ til bisfosfonatbehandling, men der foreligger ingen undersøgelser i forbindelse med GK.

Alle patienter, der får kemoterapi, bør DXA-skannes igen efter et år af følgende grunde: 1) GK kan forårsage et stort knogletab, 2) præmenopausale kvinder går oftest i overgangsalderen i forbindelse med kemoterapien, og knogletabet er størst umiddelbart postmenopausalt, 3) kemoterapi har i sig selv en toksisk virkning på knoglevævet [14]. Patienter, der herefter får påvist osteoporose, bør skiftes til behandling med peroralt bisfosfonat, som er billigst. Ved bivirkninger af peroral bisfosfonat på grund af ulcussygdom eller gastritis er intravenøs zoledronsyre og denosumab et evidensbaseret alternativ.

Intervallet mellem DXA (Figur 1) er vejledende. Der kan være grund til at fremskynde kontrol-DXA, hvis der fremkommer nye risikofaktorer (Tabel 1) [6]. Præmenopausale kvinder, der har fået kemoterapi, fortsætter normalt med fem års tamoxifenbehandling, såfremt deres cancer var positiv for østrogenreceptorer. Tamoxifen har en beskyttende virkning på knoglevævet i forhold til AH, men ved begge behandlinger ses en øget frakturrisiko [11]. Overvejelse om at kombinere tamoxifen og bisfosfonat må vurderes på baggrund af DXA. Ved afslutning af tamoxifenbehandling må fornyet DXA overvejes, fordi kvinderne, der var præmenopausale, er blevet postmenopausale - oftest før tid - og fordi ophør med tamoxifen medfører knogletab.

Kvinder, der alene får kemoterapi (østrogenreceptornegative tumorer), anbefales også DXA et år efter kemoterapi og videre behandling ud fra DXA-resultatet.

Konklusion

Behandling med prednisolon i forbindelse med kemoterapi øger risikoen for frakturer allerede, når patienterne har osteopeni (T-score ≤ -1). Vi foreslår derfor, at man overvejer en DXA så tidligt i forløbet som muligt. Vi har desuden foreslået en algoritme for behandling og opfølgende DXA.

Pia Eiken, Kardiologisk-endokrinologisk Afdeling H, Hillerød Sygehus, 3400 Hillerød. E-mail: piei@hih.regionh.dk

Antaget: 3. august 2010.

Først på nettet: 17. januar 2011

Interessekonflikter: Bo Abrahamsen har modtaget konsulenthonorarer fra Nycomed, Amgen og Novartis, forskningsbevillinger fra Roche, honorar for foredrag fra Servier, Eli Lilly og MSD. Pia A. Eiken har modtaget konsulenthonorarer fra Nycomed, Amgen og foredragshonorarer fra Roche og Eli Lilly.

1. Hayes DF. Follow-up of patients with early breast cancer. NEJM 2007;356:2505-13.
2. Chen Z, Maricic M, Bassford TL et al. Fracture risk among breast cancer survivors: Results from the Women´s Health Initiative Observational Study. Arch Intern Med 2005;165:552-8.
3. Canalis E, Mazziotti G, Giustina A et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiology and therapy. Osteoporosis Int 2007;18:1319-28.
4. Gennari C, Imbimbo B. Effects of prednisolon and deflazacort on vertebral bone mass. Calcif Tissus Int 1985;37:592-3.
5. Van Staa TP, Leufkens HC, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporosis Int 2002;13:777-89.
6. Reinmark L, Abrahamsen B, Ejersted C et al. Vejledning til udredning og behandling af osteoporose. Dansk Knoglemedicinsk Selskab, 2009.
7. Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J. Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: Results of the 2004 Perugia international antiemetic consensus conference. Ann Oncol 2006;17:20-8.
8. Hershman DL, McMahon DJ, Crew KD et al. Zoledronic acid prevents bone loss in premenopausal women undergoing adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:4739-45.
9. Shapiro CL, Manola J, Leboff M. Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2001;19;3306-11.
10. Mouridsen HT, Andersen J. Medicinsk efterbehandling af brystkræft. Ugeskr Læger 2007;169:3072-6.
11. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Effects of tamoxifen and aromatase inhibitors on the risk of fractures in women with breast cancer. Calcif Tissue Int 2008;82;334-40.
12. Rabaglio M, Sun Z, Price KN et al. Bone fractures among postmenopausal patients with endocrine-responsive early breast cancer treated with 5 years of letrozole or tamoxifen in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 2009;20:1489-98.
13. Folkestad L, Bjerregaard JK, Bjarnason NH et al. Effekten af aromatasehæmmere på knoglemetabolismen. Ugeskr læger 2007;169:1774-9.
14. Bjarnason NH, Hitz M, Jorgensen NR et al. Adverse bon e effects during pharmacological breast cancer therapy. Acta Oncologica 2008;47:747-54.
15. Garland CF, Gorhama ED, Mohra SB et al. Vitamin D and prevention of breast cancer: pooled analysis. J Steroid Biochem Molecul Biol 2007;103:708-11.
16. Reid DM, Devogelaer JP, Saag K et al. Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet 2009;373:1253-63.
17. Aft R, Naughton M, Trinkaus K et al. Effect of zoledronic acid on disseminated tumour cells in women with locally advanced breast cancer: an open label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2010;11:421-8.
18. Newcomb PA, Trentham-Dietz A, Hampton JM. Bisfosfonates for osteoporosis treatment are associated with reduced breast cancer risk. Br J Cancer 2010;102:799-802.
19. Brufsky AM, Bosserman LD, Caradonna RR et al. Zoledronic acid effectively prevents aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrosole: Z-FAST study 36-month follow-up results. Clin Breast Cancer 2009;9:77-85.
20. Elllis GK, Bone HG, Chlebowski R et al. Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008;26;4875-82.