Content area

|

Repræsentation og sårbarhed i klinisk forskning

Etniske minoriteter og økonomisk dårligt stillede er blandt de sårbare grupper, der er i risiko for at blive misbrugt eller udnyttet som forsøgsperson som det skete i Tuskegee syfilisstudiet mellem 1932 og 1972
Forfatter(e)

Katla Heðinsdóttir

E-mail: katlahedinsdottir@hotmail.com

Det er efterhånden velkendt, at visse befolkningsgrupper er betydeligt underrepræsenterede i klinisk forskning. Dette er et væsentligt problem, som medfører problematiske mangler i evidensgrundlaget for et lægemiddels sikkerhed og effekt, der kan variere betragteligt mellem faktorer som køn, alder og etnisk oprindelse. Hvis et lægemiddel primært er testet hos unge og midaldrende mænd af europæisk afstamning, hvilket historisk har været tilfældet, findes der således begrænset viden om, hvordan børn, ældre, kvinder og personer af anden etnicitet responderer på det lægemiddel. En tilstrækkelig diversitet i forsøgspopulationer er derfor essentiel for at kunne frembringe generaliserbare forsøgsresultater og for at sikre lige adgang til lige god medicin for alle.

At utilstrækkelig repræsentation i forskning kan give bagslag på befolkningsgruppers sundhed har stået klart i årtier og er dokumenteret i et hav af undersøgelser [1, 2]. På baggrund af en offentlig rapport, der bl.a. dokumenterede en sammenhæng mellem suboptimale behandlingsmuligheder for kvinder og den lave repræsentation af kvinder i klinisk forskning [3], udstedte det amerikanske National Institute of Health (NIH) allerede i 1993 et lovbestemt krav om, at kvinder og etniske minoriteter skulle repræsenteres i al klinisk forskning sponsoreret af NIH. Fra 2007 blev det i EU et krav, at lægemidler, der skulle benyttes af børn, også skulle afprøves hos børn [4], og den bredere problematik er senest konfronteret af den nye EU-forordning nr. 536/2014, der trådte i kraft d. 31. januar i år. Forordningen understreger således, at en forsøgspopulation skal afspejle de demografiske befolkningsgrupper, som lægemidlet er tiltænkt, og opfordrer bl.a. til større inklusion af gravide og ammende kvinder under visse retningslinjer. På trods af disse og lignende tiltag samt et generelt øget fokus på repræsentation igennem mange år, er klinisk forskning stadig mærket af en markant underrepræsentation af bestemte befolkningsgrupper, herunder særligt ældre, børn, gravide kvinder og visse etniske minoriteter [5].

Der er et væld af praktiske, juridiske, videnskabelige og etiske årsager til den utilstrækkelige diversitet i klinisk forskning. Jeg vil her blot se på én del af årsagskomplekset, nemlig den rolle, som begrebet sårbarhed har spillet i klinisk forskningsetik.

 

SÅRBARHED

Selvom klinisk forskning er underlagt mange restriktioner, som skal beskytte forsøgsdeltagere generelt, har vi sædvanligvis en intuitiv erkendelse af, nogle mennesker har behov for yderligere beskyttelse, fordi de på den ene eller anden måde er sårbare. Dette gælder eksempelvis små børn og mennesker med fremskreden demens, som vi typisk betragter som sårbare i kraft af deres begrænsede evne til at forstå information og til at træffe beslutninger, der harmonerer med deres langsigtede interesser og dybfølte værdier; evnen til autonom handling, med andre ord. Vores forskningspraksis hviler i høj grad på denne erkendelse: Så snart børn eller voksne inhabile rekrutteres til klinisk forskning, træder et udvalg af paragraffer og særlige etiske hensyn i kraft i tillæg til den almindelige beskyttelse af forsøgsdeltagere. Sårbarhed associeres dog ikke kun med kognitive begrænsninger på evnen til selvbestemmelse, men også med en lang række andre faktorer, der på forskellig vis kan øge risikoen for at lide overlast, blive forurettet, eller miste kontrol over sit eget liv. Således vil forskningsetiske diskussioner typisk indeholde referencer til sårbarhed, hvis forsøgsdeltagerne er meget fattige, har begrænset adgang til lægehjælp, befinder sig i stærke magtasymmetrier (såsom fængselsindsatte) eller tilhører en stigmatiseret befolkningsgruppe (såsom sexarbejdere), for blot at nævne nogle få.

 

Sårbarheder optræder således som en betydningsfuld markør af, at der skal udvises ekstra omtanke i forbindelse med forskning, og implementeringen af relevante beskyttelsesmekanismer for sårbare forsøgspersoner betragtes som regel som en afgørende del af en etisk forsvarlig forskningspraksis. Det åbenlyse spørgsmål er så, hvordan sårbarhed nærmere skal forstås, hvem der bør anses som sårbar, og hvad der skal til for at yde tilstrækkelig beskyttelse af de sårbare.

I det følgende vil jeg, i grove træk, vise, hvordan sårbarhedsbegrebet har udviklet sig igennem forskningsetikkens historie, og hvordan disse spørgsmål er forsøgt besvaret – dog uden at være nået til nogen nævneværdig konsensus.

 

SÅRBARHED I FORSKNINGSETIKKENS HISTORIE

I mange henseender stammer sårbarhedsbegrebets betydning i forskningsetik fra tidligere tiders medicinske eksperimenter, der i eftertiden er blevet fordømt som dybt uetiske. De mest kendte af disse er måske de grove mishandlinger af fanger i koncentrationslejre under anden verdenskrig i den medicinske forsknings navn. Med Nürnbergkoden fra 1947 blev kravet om informeret samtykke en hjørnesten i forskningsetik. Selvom ordet »sårbarhed« ikke eksplicit blev nævnt i Nürnbergkoden, var en erkendelse af forsøgspersoners iboende sårbarhed rimeligvis en del af selve kodens eksistensberettigelse: Etiske rammer for forskning er nødvendige, da mennesker som et grundlæggende vilkår altid vil være sårbare over for skader og magtmisbrug i en forskningssituation. Kravet om informeret samtykke bliver i denne sammenhæng anset som en af de væsentligste metoder, hvorpå forsøgsdeltagere kan beskytte sig selv. Dog anerkendte Nürnbergkoden også, at det ikke er alle mennesker, der er i stand til at afgive et tilstrækkeligt gyldigt samtykke, og derfor ikke kan beskytte sig selv via denne mekanisme. Dette gælder fx for mennesker, der ikke besidder den nødvendige mentale kapacitet i forhold til selvbestemmelse, eller mennesker, der grundet tvang eller bedrageri ikke har mulighed for at anvende denne kapacitet, selv om de kognitivt set besidder den, som eksemplificeret ved nazi-forsøgene.

Med denne ekstra beskyttelse af mennesker, der dømmes ude af stand til at give eller nægte samtykke, var de første konturer af begrebet sårbarhed tegnet op: Det indebar først og fremmest en manglende evne til eller mulighed for at afgive gyldigt samtykke. Kald dette for autonomi-baseret sårbarhed: Sårbarhed, der opstår på baggrund af en svækket evne til eller mulighed for autonom beslutningstagning.

Det var også en forskningsskandale, der lå til grund for et andet indflydelsesrigt forskningsetisk dokument, nemlig den amerikanske Belmont-rapport fra 1979. Skandalen er kendt som Tuskegee syfilisstudiet, hvor man i årene mellem 1932 og 1972 havde observeret den naturlige, ubehandlede sygdomsprogression af syfilis i en gruppe sorte, fattige mænd i Alabama – også efter at penicillin i 1940’erne var blevet identificeret som en effektiv behandling af syfilis [6]. Belmont-rapporten er det første forskningsetiske dokument, der eksplicit indeholder betegnelsen sårbarhed. Udover at formulere generelle etiske principper og retningslinjer for beskyttelse af forskningsdeltagere identificerer rapporten specifikt fire befolkningsgrupper, der kategoriseres som sårbare, og hvis forsøgsdeltagelse derfor kræver ekstra varsomhed: etniske minoriteter, de økonomisk dårligt stillede, de meget syge, og de institutionaliserede. Disse sårbare grupper er, ifølge rapporten og med en tydelig henvisning til Tuskegee, i større risiko for at blive misbrugt eller udnyttet, bl.a. ved at blive rekrutteret som forsøgspersoner primært på baggrund af deres tilgængelighed eller manipulerbarhed, og uden at få tilstrækkelig gavn af deres deltagelse. Rapportens anbefaling var derfor, at sårbare grupper kun burde inkluderes i forskning, hvis det kunne påvises, at denne inklusion var forskningsmæssigt relevant.

De særlige etiske problemstillinger ved sårbare forsøgsdeltagere, som både Nürnbergkoden og Belmont-rapporten havde fremhævet, var med til at kultivere den betragtning, der efterhånden blev udbredt, at rekrutteringen af sårbare personer til forskning i sig selv var etisk suspekt og skulle begrænses eller helt standses. Dette er antageligvis – sammen med en lang række forskningsskandaler, der på forskellig vis involverede uhæderlig behandling af sårbare personeri – en vægtig årsag til, at klinisk forskning og dens kontrolinstanser i mange år har været og til dels stadig er mærket af en berøringsangst over for sårbare forsøgsdeltagere. Den mest oplagte måde at gardere sig mod etiske overtrædelser og efterfølgende kritik fra omverdenen er trods alt ved helt at undgå at rekruttere, eller tillade andre at rekruttere, sårbare personer til kliniske forsøg.

 

HVEM ER SÅRBAR?

Belmont-rapporten satte på mange måder dagsordenen for forskningsetikkens forståelse af begrebet sårbarhed i de efterfølgende årtier. Især to aspekter gjorde sig gældende i den henseende. For det første demonstrerede rapporten, at sårbarhed ikke blot kunne opstå på baggrund af autonomisvækkelser, men også indebar en (ekstra) tilbøjelighed til at blive skadet eller forurettet, uagtet ens kognitive kapaciteter eller frihed til handling. For eksempel kan en forsøgsperson afgive sit gyldige samtykke, men alligevel have en øget risiko for at blive behandlet uretfærdigt. Vi kan kalde dette for retfærdighedsbaseret sårbarhed, og det er bl.a. på denne baggrund, at befolkninger i lavindkomstlande ofte anses som særligt sårbare: På baggrund af fx svagere forhandlingspositioner er der en risiko for, at de kan ende med at påtage sig en uforholdsmæssig stor andel af forskningsdeltagelsen og samtidig modtage en uforholdsmæssig lav andel af frugterne fra forskningen.

De to former for sårbarhed – autonomi-baseret og retfærdigheds-baseret sårbarhed – er begge til stede i de mange forsøg på at definere sårbarhed i litteraturen. Men selvom de begge relaterer sig til den helt overordnede betydning af sårbarhed som at være i øget risiko for at lide overlast eller blive forurettet, er de samtidig så væsensforskellige, at det bliver svært at nærme sig en mere præcis definition, der indfanger de nødvendige og tilstrækkelige betingelser for sårbarhed på en måde, så ingen personer, der burde beskrives som sårbare, falder udenfor definitionen, og samtidig på en måde så den undgår at beskrive menneskeheden i sin helhed. For selvom det er indlysende, at sårbarhed i en forstand er et basalt vilkår ved det at være menneske, er sådan en indsigt ikke til megen hjælp, når vi skal finde ud af, hvordan vi yder ekstra beskyttelse til dem af os, der har behov for det i forskningssammenhæng.

Og dette leder os hen mod den anden indflydelse fra Belmont-rapporten. Rapporten omtalte nemlig sårbare grupper uden nogen nærmere specifikation af, hvad der gjorde disse grupper sårbare, og efterfølgende retningslinjer og vejledningsdokumenter lagde sig hurtigt i samme spor. I modsætning til forskningsetiske akademiske artikler har officielle retningslinjer faktisk i højere grad forladt sig på at nævne de grupper, de anser som sårbare, frem for at tilbyde en definition af sårbarhed. De første WHO- og Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)-retningslinjer i 1982 begyndte således en liste over sårbare grupper, som med hver efterfølgende revision blev længere og længere og bl.a. inkluderede beboere på plejehjem, personer, der modtager velfærdsydelser, hjemløse og patienter på akutmodtagelser. Også Helsinki-deklarationens første benævnelse af sårbarhed i revisionen fra 2000 nævner en håndfuld grupper – bl.a. de økonomisk eller medicinsk udsatte – der anses som sårbare, og som derfor kræver ekstra opmærksomhed – dog uden at specificere hvorfor og hvordan.

I takt med at listerne over sårbare grupper blev længere og længere, blev billedet af sårbarhed og dets relevans for klinisk forskning mere sløret. Hvad der begyndte som et forsøg på at identificere dem, der er berettiget særlig opmærksomhed i klinisk forskning på grund af en given sårbarhed, udviklede sig hurtigt til en mere eller mindre ukritisk afsøgning af alle de grupper, der rimeligvis kunne identificeres som sårbare. Efterhånden, lød kritikken, var den primære opgave for forskningsetikken, hvad angår sårbarhed, tilsyneladende den at spørge, om en bestemt befolkningsgruppe burde tilføjes listen over sårbare grupper – og svaret herpå var næsten altid »ja« [7].

Denne tendens kan eksemplificeres ved følgende liste over sårbare befolkningsgrupper, der er sammenfattet af fire forskellige forskningsetiske retningslinjer:

Børn, fængselsindsatte, gravide kvinder og fostre, inhabile personer, personer, der er særligt modtagelige overfor tvang, personer, der ikke selv vil få gavn af deres forsøgsdeltagelse, personer for hvem forskning er kombineret med behandling, personer med begrænset kapacitet eller frihed til at afgive eller tilbageholde gyldigt samtykke, lavere rangerende medlemmer af hierarkiske grupper, psykiatriske patienter, ældre personer, plejehjemsbeboere, personer, der modtager velfærdsydelser eller anden socialhjælp, fattige personer, arbejdsløse personer, patienter på akutmodtagelser, visse etniske minoriteter, hjemløse personer, nomader, flygtninge og andre fordrevne personer, patienter med uhelbredelige sygdomme, personer, der er politisk magtesløse, medlemmer af samfund, der er ubekendte med moderne medicinske begreber, og personer i livstruende situationer [8].

Et åbenlyst problem med denne tilgang er det rene og skære omfang: Næsten alle mennesker tilhører mindst én af ovenstående grupper, hvilket gør kategorien »sårbare grupper« i klinisk forskning overordentlig omfattende. Det dybere problem er selvfølgelig det samme som ovenfor: At hvis alle er sårbare, er det svært at se, hvordan begrebet sårbarhed kan tilbyde nogen praktisk etisk vejledning. At yde særlig beskyttelse til alle, synes at være ensbetydende med ikke at yde særlig beskyttelse til nogen.

 

SÅRBARHED OG EKSKLUSION

Vi har set, hvordan tidligere tiders uetiske kliniske forsøg og de forskningsetiske rammer, der tog form i deres kølvand, har gjort begrebet sårbarhed relevant for forskningsetikken. Men forsøg på at definere sårbarhed og på at identificere sårbare grupper har ikke været videre opklarende. Der er, ved nærmere eftertanke, rigtig mange måder, mennesker kan være sårbare på, og jo flere kilder til sårbarhed vi identificerer, jo sværere bliver det at se, hvem der ikke er sårbar. Samtidig har sårbarhed, med god grund, været årsag til, at man har villet yde ekstra beskyttelse til sårbare personer – ikke sjældent til en grad, hvor sårbare helst skulle skånes helt for forskningsdeltagelse.

Det er med tiden blevet tydeligt, at årelang eksklusion af sårbare grupper fra forskning blot har resulteret i betydelige sundhedsmæssige uligheder og manglende viden om den bedste behandling til mange af disse grupper. Vi er med andre ord kommet til at skade dem, vi prøvede at beskytte, og der bliver i dag næsten enstemmigt peget på behovet for øget diversitet i forskning. Derudover har senere års litteratur om sårbarhed som følge af ovennævnte udfordringer med sårbarhedsbegrebet understreget nødvendigheden af at se sårbarhed som et individuelt og kontekstafhængigt vilkår. Mennesker er i stedet sårbare på forskellige måder, på forskellige tidspunkter og i forskellige sammenhænge, lyder argumentet, og implementering af relevante løsninger må tage højde for dette vilkår. Der har derfor i højere grad været fokus på de forskellige årsager eller kilder til sårbarhedii, fremfor at identificere sårbare befolkningsgrupper. For eksempel problematiserer den nyeste revision af WHO- og CIOMS-retningslinjerne tendensen med at udpege sårbare befolkninger og bemærker i stedet en række faktorer, der under nogle omstændigheder kan gøre nogle individer sårbare [9]. Også flere nationale forskningsetiske retningslinjer – fx fra New Zealand – har noteret, at sårbarhed er en kategori, der involverer mange befolkningsgrupper, men at det samtidig ikke er alle individer i disse grupper, der nødvendigvis er sårbare på samme måde, til den samme grad eller på de samme tidspunkter, og at dette må tages i betragtning, når man skal tage hensyn til sårbarhed i forskning [10].

Omend dette skift i fokus har sine fordele, gør det ikke meget for at nærme sig en praktisk løsning: Relevante spørgsmål om, hvilke personer fra hvilke grupper der er tilstrækkelig sårbare til at have behov for yderligere beskyttelse, samt hvad denne beskyttelse bør bestå i, står stadig ubesvarede hen.

 

EN PRAGMATISK ANALYSE AF SÅRBARHED

Forskningsetikeren Daniel Wendler har på baggrund af denne problematik for nyligt foreslået, at vi holder inde med de forsøg på indgående konceptuelle analyser af sårbarhed, der igennem mange år ikke har leveret noget synderligt operationaliserbart begreb [11].

I stedet, foreslår han, bør vi tage et skridt tilbage for at gøre os klart, hvorfor vi overhovedet bruger begrebet i første omgang. Hans pragmatiske analyse, som han kalder den, anerkender de mange uenigheder, der eksisterer angående definitionen, omfanget og de etiske implikationer af sårbarhed. Men vi er trods alt enige om, at forsøgspersoner generelt skal beskyttes mod visse ting i deres forskningsdeltagelse. Derfor foreslår han, at vores forståelse af sårbarhed tager udgangspunkt i den beskyttelse, vi ønsker, at forskningsetiske rammer generelt skal yde.

Han illustrerer sit forslag med følgende eksempel: Sårbarhed nævnes ofte i forbindelse med forsøg, der beskyldes for at være uetiske, og således også med et foreslået forsøg, der involverede fattige sexarbejdere i Cambodja. Forsøget blev heftigt kritiseret, bl.a. fordi deltagerne ikke ville blive kompenserede for eventuelle forskningsrelaterede skader, samtykkeprocedurerne var tvivlsomme, og den generelle interaktion med deltagerne var respektløs. Forsøgsdeltagerne var tydeligvis sårbare, og forsøget havde utvivlsomt fortjent kritik. Men, påpeger Wendler, det er ikke klart, hvilket arbejde sårbarhedsbegrebet egentlig udfører i den etiske fordømmelse af dette forsøg. Vi kan nemlig hurtigt blive enige om, at forsøgsdeltagere skal kompenseres for skader, at de skal afgive et informeret samtykke, og at de generelt skal respekteres, men dette gælder, uanset om de er sårbare eller ej. Altså forslår Wendler, at det ofte ville være mere frugtbart først at spørge, hvilken beskyttelse vi ønsker, at forskningsetiske rammer skal yde, og derefter hvordan denne beskyttelse kan være utilstrækkelig i nogle sammenhænge eller for nogle personer. En sådan analyse vil kunne undgå at fortabe sig i diskussioner om den korrekte definition eller det retmæssige omfang og vil i stedet blot pege på konkrete steder og måder, hvorpå den implementerede form for beskyttelse har behov for yderligere forstærkning. Eksempelvis er det almindelige krav om informeret samtykke en beskyttelsesmekanisme, der skal sikre, at al forsøgsdeltagelse er frivillig. Men nogle deltagere, fx børn, har ikke mulighed for at afgive et gyldigt samtykke, fordi deres kognitive funktioner ikke er fuldt udviklede. Hvis den centrale bekymring er, at børn ikke kan gennemskue risiciene ved forsøget, ikke har et begreb om deres langsigtede interesser og ikke har forudsætningerne for at forstå de relevante detaljer ved forsøget, er det en grund til at involvere deres nærmeste voksne, der kan gøre disse overvejelser på barnets vegne, og samtidig at informere og spørge børnene i det omfang, det giver aldersmæssig mening. Børn er her sårbare i den forstand, at den generelle beskyttelse – kravet om informeret samtykke – må suppleres eller erstattes med tiltag, der kan yde den samme beskyttelse, som samtykkekravet almindeligvis yder, og som er utilstrækkeligt i denne sammenhæng. Men betegnelsen sårbarhed synes lige så vel at være noget, vi kalder børn, fordi de almindelige former for beskyttelse er utilstrækkelige og ikke noget, vi først opdager for derefter at overveje, hvordan de bør behandles i forskning. I denne forstand er begrebet sårbarhed måske ikke noget, der besidder sin værdi i kraft at kunne identificere de, og kun de, personer, der har behov for yderligere beskyttelse, men i stedet i kraft af at henlede vores opmærksomhed på områder, hvor vores almindelige former for beskyttelse er utilstrækkelige.

Hvad end man synes om Wendlers forslag, er det en tankevækkende strategi, som måske rummer en mulighed for den forskningsetiske sårbarhedslitteratur til at nærme sig konkrete og praktiske anvisninger til, hvordan vi inkluderer sårbare personer i forskning på en etisk forsvarlig måde og således kan bidrage til en øget repræsentation i forskning.

Blad nummer: 
Representation and vulnerability in clinical research

The well-known underrepresentation of certain populations in clinical research is a significant obstacle for the development of safe and efficient pharmaceuticals for all. In particular, women, children, elderly, and certain ethnic populations suffer from an insufficient evidence base for health treatments due to lacking representation. There are many reasons for the lack of diversity in research, and this article takes a closer look at one of these: The notion of vulnerability and its role in clinical research ethics. I show how the notion and its importance evolved through a number of research scandals during the latter half of the 20th century, and how research ethics increasingly acknowledged the need for additional protections of some research participants. However, attempts to define vulnerability, and to identify appropriate protections for the vulnerable, have mainly been controversial and unhelpful. In conclusion, a recent analysis by David Wendler suggesting a new approach is presented.

Gross AS, Harry AC, Clifton CS, Pasqua OD. Clinical trial diversity: an opportunity for improved insight into the determinants of variability in drug response. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(6):2700-2717.

 

Zucker I, Prendergast BJ. Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women. Biol Sex Differ. 2020;11:32.

 

Women’s health: Report of the Public Health Service task force on women’s health issues, Public Health Rep. 1985;100:73-108.

 

Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006.

 

Geller SE, Arends GW, Koch AR et al. The more things change, the more they stay the same: a study to evaluate compliance with inclusion and assessment of women and minorities in randomized controlled trials. Acad Med. 2018;93:630-635.

 

Curran WJ. The Tuskegee syphilis study. N Engl J Med. 1973;289:730-731.

 

Levine C, Grady C, Faden R, Hammerschmidt D. The limitations of ”vulnerability” as a protection for human research participants. Am J Bioeth. 2004;4(3):44-49.

 

Hurst S. Vulnerability in research and health case: describing the elephant in the room? Bioethics 2008;22(4):191-202.

 

Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) og World Health Organization (WHO). International ethical guidelines for health-related research involving humans. Geneve, 2016.

 

National Ethics Advisory Committee. Ethical guidelines for observational studies: Observational research, audits and related activites. Wellington, NZ, 2012.

 

Wendler D. A pragmatic analysis of vulnerability in clinical research. Bioethics. 2017;31(7):515-525.

💬 0 Kommentarer

Right side