Findes der en »kommerciel bias«?

Vores tolkning af studier påvirkes af vort ståsted. Mange læger, som i fagblade og massemedier fremtræder som særlig sagkyndige, har et forskningsmæssigt eller økonomisk samarbejde med lægemiddelselskaber. Bevidst eller ubevidst kan disse lægers deklarerede opfattelser formodes at være påvirket af samarbejdet med lægemiddelproducenterne. Fokus og formuleringer kan næsten umærkeligt være blevet tilpasset samarbejdspartnerens interesser. Omvendt vil læger, der ligesom jeg er ansat som amtslige lægemiddelkonsulenter, generelt være kritiske over for udgiftsøgende lægemidler og lægge fokus på omkostningseffektivitet fra et amtsligt perspektiv. Denne type af vinkling, der af naturlige grunde vil være mest udtalt for lægemidler med et stort kommerciel potentiale, kan formentlig have en væsentlig indflydelse på vor opfattelse af lægemidlers effektivitet og bør kunne blive diskuteret med åbenhed.

1. I Ugeskrift for Læger 2003, nr. 23 er der tre eksempler på denne type af vinkling. Alle tre eksempler gælder fastholdelse af den opfattelse, at de nyere og dyrere lægemidler er mindst lige gode eller bedre på trods af indikationer på, at det måske ikke er tilfældet. Igen bør man ved læsningen erindre sig mit ståsted - en ansættelse som amtslig lægemiddelkonsulent. Under overskriften »Er thiaziddiuretika bedre end moderne antihypertensiva« fremlægger Jesper Mehlsen en konklusion af ALLHAT-studiet: »ALLHAT-studiet understøtter således - i tråd med tidligere publicerede studier - at den antihypertensive behandling kan tilpasses individuelt« [1]. Mehlsens konklusion afviger væsentligt fra artikelforfatternes, der var: »Thiazide-type diuretics are superior in preventing 1 or more major forms of CVD and are less expensive. They should be preferred for first-step antihypertensive therapy« [2]. I ALLHAT-studiet kunne der ikke påvises fordele med de såkaldt moderne blodtryksmediciner, Ca-antagonister (amlodipin), ACE-hæmmere (lisinopril) og alfa-blokkere (doxazosin) frem for thiaziddiuretika (klortalidon). På ikkeprimære endepunkter sås endog ulemper ved de »moderne« lægemidler. Risikoen for hjerteinsufficiens var større ved Ca-antagonisten, mens risikoen for såvel apopleksi som hjerteinsufficiens var større ved ACE-hæmmeren, begge sammenlignet med thiaziden. Risikoøgningen for kardiovaskulære hændelser ved blokkeren var så markant, at studiet blev stoppet før tid. Dertil var thiaziden bedst tolereret, og tidligere publicerede studier giver indtryk af, at der er færre bivirkninger ved thiazider/betablokkere end ved Ca-blokkere og ACE-hæmmere [3]. Hvorfor ikke primært anbefale thiazider, dvs. den præparatgruppe, som er billigst, tilsyneladende har færrest bivirkninger og som formentlig forebygger hjertesvigt mere effektivt end de dyrere, såkaldt moderne, lægemidler? De mulige interessekonflikter fremgår ikke af artiklen i Ugeskriftet, men i interessekonfliktdeklarationen i en artikel om et helt andet studie [4] kan man læse, at Mehlsen har modtaget finansiel støtte fra producenten af Ca-antagonisten amlodipin (Norvasc) og alfa-blokkeren doxazosin (Carduran), dvs. to af de af de præparater, som i ALLHAT blev fundet ligeværdige eller dårligere end thiaziden.

2. I samme nummer af Ugeskriftet skriver Mogens Lytken Larsen om statinstudiet ALLHAT-LLT, hvor der ikke var signifikant forskel på statinen pravastatin (Pravachol) og placebo, måske fordi mange patienter i statingruppen ophørte med statin (hvorfor gjorde de det?), og mange i placebogruppen påbegyndte statinbehandling i løbet af studiet [5]. Larsen mener, at det i ALLHAT-LLT bekræftes, at den LDL-sænkende effekt er det helt centrale ved behandling med statiner. Jeg kan ikke forstå den tolkning. Som jeg ser det, kan studiet ikke bruges til at afgøre, om statinernes effekter på hjertemorbiditet medieres af LDL-sænkning eller af andre mekanismer. Fokus flyttes fra studiets primære fund, som var: ingen signifikant forskel på pravastatin og placebo - et resultat, der er i strid med resultaterne i de tidligere publicerede statinstudier.

3. På side 2411 i samme nummer af Ugeskriftet beskriver Stenstrøm & Jensen en 16-årig pige, der havde fået ekstrapyramidale bivirkninger på den laveste anbefalede dosis af det nye antipsykotikum ziprasidon (Zeldox) [6]. Henrik K.F Lublin fra H:S Rigshospitalet svarer, at »de nye antipsykotika klart medfører færre akutte og tardive ekstrapyramidale bivirkninger end de konventionelle antipsykotika«, og at den aktuelle patient »formentlig kunne være behandlet med tilføjelse af antikolinergika, dosisreduktion og langsommere optrapning end normalt rekommanderet til voksne, dvs. uden at man havde behøvet seponere behandlingen«. En metaanalyse over studier med mere end 12.000 patienter konkluderer netop omvendt, at der ikke foreligger evidens for at atypiske antipsykotika er mere effektive eller tolereres bedre end konventionelle antipsykotika [7]. Forskel i ekstrapyramidale bivirkninger blev kun observeret, når det konventionelle antipsykotikum blev doseret uhensigtsmæssigt højt, ækvivalent med > 12 mg haloperidol, dvs. seks gange højere end normal startdosis. Doser over 6-8 mg haloperidol har i sammenlignende studier ikke vist øget antipsykotisk effekt sammenlignet med lavere dosering (se f.eks. under Haldol). I stedet for denne metaanalyse i BMJ henviser Lublin til ikkereferentbedømte oversigtsartikler, og han bringer budskabet, at man godt kan blive ved med at bruge det dyreste af de atypiske antipsykotika til en ung patient, som har fået ekstrapyramidale bivirkninger af præparatet. Kunne det ikke være mere rationelt at skifte præparatet ud med et andet præparat, der måske ikke giver patienten disse bivirkninger? En lav dosering af et konventionelt antipsykotikum kunne meget vel være bedre for den aktuelle patient. Hvorfor skal man nødvendigvis fastholde et præparat som er 50 gange dyrere, og som har vist sig at give den aktuelle patient bivirkninger?

De tre eksempler fra Ugeskrift for Læger 2003 nr. 23 antyder, at videnskabelige undersøgelser kan blive fortolket på en måde, som favoriserer de dyre lægemidler. Studier, der har påvist ulemper ved dyr medicin, bliver ofte ikke publiceret, omtales sjældent, og når de bliver omtalt, bliver der ofte argumenteret for, at de dyre præparater vel nok er mindst lige gode alligevel. Der er mange andre eksempler end de tre her omtalte. Tendensen - lad os kalde den »kommerciel bias« eller måske »expensive drug bias« - bør kunne blive diskuteret åbent, gerne her i Ugeskrift for Læger.

SVAR 1

SVAR 2

SVAR 3

1. Mehlsen J. Er thiaziddiuretika bedre end moderne antihypertensiva? Ugeskr Læger 2003;165:2402-3.
2. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97.
3. Clinical Evidence writers on primary prevention: Question: What are the effects of drug treatment in primary hypertension? I Clinical Evidence. London: BMJ Publishing Group, 2001.
4. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR. Preven tion of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58.
5. Larsen ML. Er statiner holdt op med at virke? Ugeskr Læger 2003;165: 2403-4.
6. Stenstrøm AD, Jensen PN. Behandling af unge med atypiske antipsykotika. Svar fra Lublin HKF. Ugeskr Læger 2003;165:2411-2.
7. Geddes J, Freemantle N, Harrison P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000;321:1371-6.