Skip to main content

Forhastede skråsikre konklusioner om TNF-hæmmere

Ledende overlæge Mats Lindberg, Medicinsk Afdeling, Aabenraa-Haderslevs Sygehus Sønderjylland. E-mail: mli@dadlnet.dk Interessekonflikter: Mats Lindberg er kontaktperson for Læger uden Sponsor.

5. nov. 2010
4 min.

Merete Hetland et al forenkler komplekse problemstillinger, når de ud fra et observationelt studie skråsikkert konkluderer, at: »patienter der behandles med etanercept eller adalimumab har en oddsratio på 1,50-1,92 for 50% forbedring sammenlignet med infliximab«, og at dette er baseret på real life-data [1]. Behøver jeg minde om, at tilsvarende real life-data var baggrunden til, at peri- og postmenopausale kvinder i årevis blev anbefalet hormonpræparater, som senere i et offentligt finansieret randomiseret studie viste sig at forårsage såvel blodpropper som brystcancer [2].

Observationelle studier er gode, når man ønsker at vurdere sjældne alvorlige bivirkninger, men når det gælder effektparametre, vil et dobbeltblindet randomiseret forsøg give mere valid information. Blandt mulige fejlkilder i Hetlands observationelle studie [3] kan nævnes:

1. Patienterne i de to grupper var måske ikke ens. Måske fik erhvervsaktive patienter oftere subklutan behandling. Måske fik multimorbide patienter oftere infusionsbehandling. Måske fik patienter meget aktiv gigtsygdom oftere infliximab, fordi der er tradition for dosistitrering med det præparat.

2. Effektvurderingen var måske påvirket af lægens og/eller patientens forventninger til præparatet og ønske om præparatskifte. Både patienter og læger vil måske gerne tro, at en dyr behandling er bedre end en billig, ligesom et dyrt hotel forventes at være bedre end et billigt.

3. Vurderingstidspunktet var ikke ens i de to grupper. Infliximabpatienterne blev vurderet ved en tidsmæssig maksimal afstand til doseringen, mens adalimumab- og etanerceptpatienterne blev vurderet uafhængigt af doseringstidspunktet.

4. Behandlingen i de to grupper gjaldt måske ikke den samme tidsperiode. I løbet af årene er en gradvis større andel af patienterne er blevet ordineret subkutan behandling. Parallelt er måske den øvrige behandling mod reumatoid artritis (RA), herunder glukokortikoider og methotrexat, blevet mere aggressiv. Hetland har selv tidligere dokumenteret bedre behandlingsrespons i 2005 end i 2001 [4].

5. Den øvrige behandling måske var ikke ens i de to grupper. Det gælder f.eks. glukokortikoider, som jo har en markant effekt på sygdomsaktiviteten ved RA.

Det undrer mig, at Hetland afviser både muligheden for et randomiseret head to head-studie [5] og muligheden for at bruge DANBIO til at evaluere Region Hovedstadens retningslinjer [1]. Inden for andre specialer, f.eks. kardiologi, ville et observationelt studie aldrig være blevet accepteret som bevis for effektforskelle mellem præparater.

> Svar:
af: Lektor Merete Lund Hetland, Reumatologisk Afdeling, Glostrup Hospital, E-mail: merete.hetland@dadlnet.dk. Biostatistiker Ib Jarle Christensen, Finsenslaboratoriet, Rigshospitalet. Lektor Ulrik Tarp, Reumatologisk Afdeling, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus. Overlæge Lene Dreyer, Reumatologisk Afdeling, Gentofte Hospital. Ledende overlæge Annette Hansen, Reumatologisk Afdeling, Gentofte Hospital. Overlæge Ib Tønder Hansen, Reumatologisk Afdeling R, Regionshospitalet Viborg. Overlæge Gina Kollerup, Reumatologisk Afdeling, Frederiksberg Hospital. Reservelæge Louise Linde, Reumatologisk Afdeling, Gentofte Hospital. Overlæge Hanne M. Lindegaard, Reumatologisk Afdeling, Odense Universitetshospital. Overlæge Uta Engling Poulsen, Gigthospitalet i Gråsten. Sundhedsøkonom Gisela Hostenkamp, Syddansk Universitet. Overlæge Annette Schlemmer, Reumatologisk Afdeling, Århus Universitetshospital, Aalborg Sygehus. Overlæge Dorte Vendelbo Jensen, Reumatologisk afdeling, Sygehus Øresund. Professor Mikkel Østergaard, Reumatologisk Afdeling, Glostrup Hospital. Interessekonflikter: Merete Lund Hetland har på vegne af DANBIO modtaget økonomisk støtte fra Abbott, BMS, Roche, Schering-Plough/MSD, UCB-Nordic and Wyeth/Pfizer samt modtaget konsulenthonorarer, foredragshonorarer og forskningmidler fra Abbott, BMS, Centocor, Novartis, Roche, Schering-Plough/MSD, UCB-Nordic and Wyeth/Pfizer. Ulrik Tarp har modtaget konsulent/foredragshonorarer og/eller forskningsmidler fra Roche, MSD/Schering Plough og Abbott. Annette Hansen har modtaget konsulent/foredragshonorarer og/eller forskningsstøtte fra Abbott og MSD/Schering-Plough. Gina Kollerup har modtaget foredragshonorar fra Schering-Plough/MSD. Louise Linde har modtaget foredragshonorar fra BMS. Hanne Lindegaard har modtaget foredragshonorar fra Abbott og Schering-Plough/MSD samt siddet i advisory board for Roche. Annette Schlemmer har modtaget undervisningshonorar fra Schering-Plough/MSD. Dorte Vendelbo Jensen har modtaget undervisningshonorar fra Wyeth/Pfizer. Mikkel Østergaard har modtaget konsulent/foredragshonorarer og/eller forskningsstøtte fra Abbott, Centocor, Pfizer/Wyeth, MSD/Schering-Plough, og UCB.

Tak for den fortsatte interesse for DANBIOs opgørelse over otte års behandling med biologiske præparater i reumatologien [1].

Lindberg beskriver i sit indlæg på pædagogisk vis, at observationelle studier har potentielle svagheder, og hvis Lindberg har nærlæst vores artikel og efterfølgende korrespondance i Arthritis & Rheumatism, ved han også udmærket, at de forbehold, han nævner, er omhyggeligt diskuteret der [1-2]. Lindberg er uden tvivl også bekendt med observationelle studiers styrke i forhold til randomiserede studier (RCTs): I RCTs undersøges præparaters effekt og toksicitet under eksperimentelle omstændigheder. Patienter i RCTs er stærkt selekterede, og derfor er resultaterne fra RCTs ikke altid generaliserbare. Followuptiden i RCTs er ofte kort. RCTs er ekstremt resursekrævende og kostbare. Designet er ofte en sammenligning med placebo, hvorved man ikke får afklaret, om præparatet er bedre end de eksisterende. Undertiden kan der være betydelig diskrepans mellem præparaters performance i et RCT og efterfølgende på et bredere patientmateriale.

Observationelle studier og RCTs komplementerer således hinanden. Sammen giver de bedst mulig evidens for hvad der er den bedste patientbehandling i den kliniske hverdag.


Referencer

  1. Hetland ML, Christensen IJ, Tarp U et al. Direct comparison of treatment responses, remission rates and drug adherence in rheumatoid arthritis patients treated with adalimumab, etanercept or infliximab. Results from 8 years of surveillance of clinical practice in the nationwide Danish DANBIO registry. Arthritis Rheum 2010;62:22-32.
  2. Hetland ML, Christensen IJ, Tarp U et al. Differences in the efficacy of TNF inhibitors are supported by sensitivity analyses. Arthritis Rheum, published online June 15 2010.