Skip to main content
Debat

Kommentar til paracetamoldebat - næste skridt

♠ Kursusreservelæge Jesper Brok, Børneafdelingen, Hvidovre Hospital, og Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen Trial Unit, Center for klinisk interventionsforskning, Rigshospitalet. E-mail: jesperb5@hotmail.com Overlæge Christian Gluud

21. maj 2010
5 min.

Debatten vedrørende behandlingen af paracetamolforgiftning er blusset op [1, 2]. Rolff et al har gennemgået litteraturen med fokus på bivirkninger relateret til antidoten N-acetyl-cystein (NAC). Konklusionen er, at vi i Danmark formentlig behandler flere forgiftede med NAC end nødvendigt. Det er uheldigt, idet intravenøs NAC hyppigt giver bivirkninger. Rolff et al anbefaler Dansk Selskab for Hepatologi (DASL) at overveje at ændre de nationale anbefalinger til anvendelse af oral NAC primært til de »mindst« forgiftede patienter [1].

Vi værdsætter Rolff et al's arbejde og fremlæggelse af data. Vi er delvist uenige i konklusionen og har derfor følgende kommentarer, som DASL også kunne overveje:

Behandlingen af paracetamolforgiftning (forhindring af absorption, antidot og levertransplantation) er klassiske eksempler på interventioner, som aldrig er adækvat undersøgt i større randomiserede forsøg med relevante kliniske effektmål. Interventionerne er kun undersøgt i observationelle undersøgelser med ikkevaliderede surrogateffektmål. Det er ofte overset, at Prescott et al's undersøgelse fra 1979, som initierede NAC-behandlingen, er metodisk svagt (ikke randomiseret og historiske kontroller) [3]. Selvom man i undersøgelsen fandt forbedring på surrogateffektmål (leverenzymer), var der ingen signifikant forskel på dødeligheden i NAC-gruppen og hos historiske, ubehandlede kontroller (4% vs. 5%). Prescott et al konkluderede også optimistisk, at »NAC did not produce any obvious side effects«. Rolff et al påpeger derimod, at den formodede gevinst ved intravenøs NAC udviskes pga. hyppige og til tider alvorlige bivirkninger [1].

Rapporteringer af bivirkninger er generelt mangelfuld, og trods Rolff et al's bedste intentioner om at fremlægge de mest relevante data er de meget usikre [1]. Ligeledes usikre (stor risiko for systematiske fejl (bias) og tilfældige fejl (tilfældighedernes spil)) er de fleste undersøgelser vedrørende paracetamolforgiftning [4]. Områdets forskningsresultater er en overskuelig »rodebunke«, som gør det vanskeligt at anbefale et behandlingsregime frem for et andet. Samtidig er det svært at estimere den balancerede skadelige og gavnlige effekt af den anbefalede behandling for paracetamolforgiftning.

Vores opfordring til DASL er: »always randomise the first patient« [5]. Det kunne i dag gennemføres som et randomiseret forsøg, hvor man sammenligner oralt og intravenøst NAC-regime. Hvis det kræver for mange patienter at påvise en lille forskel på leverskaderelaterede kliniske effektmål, kan bivirkninger benyttes som det primære effektmål og til at estimere materialestørrelsen. Man kunne også overveje at randomisere til aktivt kul vs. kontrol, når patienten behandles sent efter indtagelse (f.eks. > 4 timer). Med ovenstående vil området kunne opnå data, som er brugbare i klinikken.



  1. Rolff HC, Christensen HR, Dalhoff K. Intravenøs eller oral N-acetylcystein-behandling til paracetamolforgiftede patienter. Ugeskr Læger 2010;172:1020-4.

  2. Ott P, Schmidt LE, Clemmesen JO. Behandlingen af paracetamolforgiftning til eftersyn. Ugeskr Læger 2010;172:1019.

  3. Prescott LF, Illinngworth RN, Chrichley JAJ et al. Intravenous N-acetylcysteine: the treatment of choice for paracetamol poisoning. BMJ 1979;2:1097-100.

  4. Brok J, Buckley N, Gluud C. Interventions for paracetamol overdose. Cochrane database syst rev 2006 (2):CD003328.

  5. Chalmers TC. Randomize the first patient. N Engl J Med 1977;296:107.

> Svar:

Mange tak til lægerne Brok & Gluud for kommentarerne til vores N-acetylcystein (NAC)-artikel og forslaget om at udføre en større randomiseret undersøgelse af effekten af oral versus intravenøs NAC. Vi er helt enige i, at grundlaget for at indføre NAC-behandling af paracetamolforgiftning i sin tid byggede på svage kliniske undersøgelse med få patienter. Ikke desto mindre blev der forudgående og sideløbende udført mange dyreeksperimentelle undersøgelse af mekanismen bag NAC og lignende stoffers effekt på paracetamolforgiftning - ikke mange andre antidoter er undersøgt så grundigt.

NAC-behandling tidligt i forløbet af en paracetamolforgiftning giver en vældig god prognose, og der skal derfor formentlig et meget stort antal patienter til at dokumentere en ekstra lille gevinst. Herudover er »den danske model« veletableret i Danmark, og ikke mange læger er i tvivl om behandlingen. Vi påpeger blot, at mange patienter formentlig overbehandles, og lægger op til en diskussion om, hvorvidt man skal forsøge at differentiere behandlingen af svært forgiftede og let forgiftede patienter.

Behandling med aktivt kul er effektivt som dekontaminering tidligt i forløbet af en paracetamolforgiftning - senere i forløbet har det ingen eller måske kun en lille effekt. Såfremt man anbefaler at indføre peroral NAC-behandling, skal man være opmærksom på, at man ved samtidig behandling med aktivt kul risikerer, at NAC ikke får den fornødne effekt på forgiftningen.

♠ Overlæge Kim Dalhoff, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital E-mail: kdal0006@bbh.regionh.dk

> Svar:

I Dansk Selskab for Hepatologi (DASL) har vi med interesse læst Brok & Gluuds kommentarer til Rolff et al's gennemgang af litteraturen omhandlende bivirkninger til antidoten N-acetylcystein (NAC).

Vi er enige i, at behandlingen med NAC ved paracetamolforgiftning i lighed med behandling med insulin ved type 1-diabetes og behandling med penicillin ved pneumoni ikke er indført på basis af større randomiserede studier med relevante effektmål, i denne situation overlevelse.

Vi er ligeledes enige i, at der utvivlsomt gennem mange år har været en underrapportering af bivirkninger ved anvendelse af NAC, hvilket er bekræftet i danske studier med frivillige forsøgspersoner [1, 2].

Selvom effekten af NAC ved paracetamolforgiftning ikke er dokumenteret i randomiserede studier, er der imidlertid efter DASL's opfattelse en betydelig indirekte evidens herfor, herunder dyreeksperimentelle studier, og en klar dokumentation af, at indsættelse af behandlingen med forsinkelse øger dødeligheden.

Vi føler os ikke fristet af at skifte fra intravenøs til peroral anvendelse af NAC. Et randomiseret studie med sammenligning af de to typer af regimer vil med høj sandsynlighed som nævnt af Brok & Gluud næppe vise effekt på det primære effektmål, som er død. Den muligt højere risiko for bivirkning ved intravenøs anvendelse opvejes imidlertid efter vores opfattelse af en større sikkerhed for korrekt og tilstrækkelig indgift af NAC. Ved anvendelse af det intravenøse regime er der en højere sikkerhed for komplians, administrationen vil altid være den samme uafhængigt af, om patienten er cerebralt påvirket af en anden forgiftning mm.

Imidlertid har DASL besluttet, at der skal nedsættes en arbejdsgruppe mhp. opdatering af de retningslinjer, der blev udfærdiget for mere end ti år siden.

♠ Professor Flemming Bendtsen, formand for Dansk Selskab for Hepatologi (DASL) E-mail: flemming.bendtsen@hvh.regionh.dk



  1. Knudsen TT, Thorsen S, Jensen SA et al. Effect of intravenous N-acetyl-cystein infusion on haemostatic parameters in healthy subjects. Gut 2005;54:515-21.

  2. Thorsen S, Teisner A, Jensen SA et al. Effect of N-acetylcystein on accuracy of the prothrombin time assay of plasma coagulation II, VII and X in subjects infused with the drug. Scand J Clin Lab Invest 2009;69:643-50.