Skip to main content

Lægemiddelstyrelsen bør genoverveje tilladelsen til generisk substitution mellem fentanyldepotplastre

Farmaceut Lona L. Christrup, Institut for Farmakologi og Farmakoterapi, Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet, e-mail: llc@farma.ku.dk. Overlæge Niels-Henrik Jensen, Tværfagligt Smertecenter, Herlev Hospital. Overlæge Torsten Jonsson, Tværfagligt Smertecenter, Køge Sygehus. Overlæge Per Sjøgren, Tværfagligt Smertecenter, Rigshospitalet. Farmaceut Bente Steffansen, Institut for Farmakologi og Farmakoterapi, Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet.

23. okt. 2009
4 min.

Lægemiddelstyrelsen har givet tilladelse til generisk substitution (GS) mellem fentanyldepotplastre [1]. Vi har tidligere [2] givet udtryk for vores bekymringer over GS af opioide depotpræparater, hvor depotprincippet er forskelligt. Dette er netop tilfældet for Matrifen og Durogesic, som p.t. er omfattet af tilladelsen.

Durogesic er af matrikstypen, dvs. afgiften af fentanyl er bestemt af diffusion gennem matricen; dette betyder, at afgiften er størst i starten og mindst i slutningen af applikationsperioden. Matrifen er en kombineret matriks-reservoir-type, hvor afgiften er bestemt af fentanyls diffussion over en hastighedskontrollerende membran; dette betyder, at afgiftshastigheden er konstant i applikationsperioden.

De to præparater er klinisk ligeværdige, men pga. forskellen i afgiftshastighed er de ikke terapeutisk ækvivalente; derfor er det ikke optimalt, at patienterne vilkårligt skifter mellem de to præparater. Patienter, der skifter fra Durogesic til Matrifen, vil risikere at opleve episoder med smerter lige efter plasterskift. Disse kan fejlagtigt tolkes som gennembrudssmerter og søgt behandlet med p.n. opioider, som de fleste smertepatienter har til rådighed. Patienter, der skifter fra Matrifen til Durogesic, risikerer at opleve bivirkninger i starten og smerter i perioden inden plasterskift. Det første kan fejlagtigt tolkes som overdosering og resultere i, at lægen vælger at reducere dosis. Det sidste kan fejlagtigt tolkes som end of dose failure og resultere i, at lægen vælger at øge dosis.

På indlægssedlen for Durogesic advares der helt berettiget mod skift mellem forskellige plastre.

Fentanyldepotplastre er bivirkningstunge, og skift mellem forskellige plastre vil gøre det vanskeligere at identificere årsagerne til bivirkningerne.

Problemer foranlediget af skift mellem fentanyldepotplastre med forskellige afgiftshastigheder er for nylig beskrevet i [3].

I Tyskland har man pga. risikoen for fentanyloverdosering begrænset GS til depotplastre med samme afgiftshastighed dvs. med samme depotprincip og samme totalindhold af fentanyl [4].

Hvis en tilsvarende begrænsning blev indført i Danmark, ville GS mellem Durogesic og Matrifen, som både har forskelligt depotprincip og forskelligt totalindhold af fentanyl, ikke være tilladt.

Vi skal derfor anbefale, at:

  • Lægemiddelstyrelsen genovervejer beslutningen om tilladelse til GS mellem fentanyldepotplastre

  • der ved ordination af fentanylplastre anføres »Ej S« på recepten

  • apotekspersonalet kontakter lægen, inden de udfører GS mellem Matrifen og Durogesic

  • apotekspersonalet, hvis lægen fastholder GS, er omhyggelige med informa tion til patienten.

INTERESSEKONFLIKTER: Lona Christrup har været rådgiver/konsulent for norpharma a/s, Nycomed og Janssen Cilag A/S og har modtaget økonomisk støtte fra Nycomed og norpharma til forskningsprojekter. Niels-Henrik Jensen og Torsten Jonsson har været rådgivere og/eller undervisere for norpharma a/s, Nycomed, Pfizer Danmark og Janssen-Cilag A/S.



  1. Lægemiddelstyrelsens liste over substituerbare lægemidler i Danmark. www.laegemiddelstyrelsen.dk/db/filarkiv/5872/GeneriskSubstitution_Laege… (2. oktober 2009).

  2. Christrup LL, Jensen N-H, Jonsson T et al. Generisk substitution af depotpræparater indeholdende opioider. Ugeskr Læger 2009;171:1624.

  3. Walter C, Felden L, Lötsch J. Bioequivalence criteria for transdermal fentanyl generics. Clin Pharmacokinet 2009;48:625-33.

  4. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Neues zur Aut-Idem Regelung; ist die Aut-idem-Regelung auch bei Schmertzpflastern andwendbar? Bonn: BfArM 2008. www.bfarm.de/cln_028/nn_683944/SharedDocs/FAQ/DE/BtmGrundstoffeAMVV/BtM… (3. oktober 2009).

> Svar:

Overlæge Steffen Thirstrup, Lægemiddelgodkendelse, Lægemiddelstyrelsen e-mail: STH@dkma.dk

Som tidligere redegjort for [1] tillægger Lægemiddelstyrelsen disse teoretiske og in vitro-overvejelser mindre betydning ved beslutning om generisk substitution af depotplastre indeholdende eksempelvis fentanyl. Beslutning træffes som tidligere redegjort for ikke alene på baggrund af påvisning af bioækvivalens i overensstemmelse med gældende EU-krav, men tillige ud fra en konkret vurdering af de involverede produkters plasmakoncentrationsprofiler og en række yderligere farmakokinetiske parametre hinsides kravene for godkendelse. Det er Lægemiddelstyrelsens vurdering, at de tyske myndigheders beslutning er baseret på nationale regler og forhold vedr. substitution, som ikke umiddelbart kan overføres til danske forhold.

I forbindelse med besvarelse af dette debatindlæg har Lægemiddelstyrelsen gennemgået rapporter i Dansk Patientsikkerhedsdatabase og det danske bivirkningsregister, hvor fentanylplastre har været involveret. Disse plastre indgår ofte i utilsigtede hændelser (oftest manglende seponering af allerede påsatte plastre og deraf følgende overdosering), men der fandtes ingen rapporter vedr. problemer ved skift mellem forskellige generiske versioner af disse plastre. Dette er i god overensstemmelse med konklusionen i [2]: »At present, the evidence is not sufficient to advise other bioequivalence criteria than those previously applied to transdermal fentanyl«.

Det er derfor fortsat Lægemiddelstyrelsens vurdering, at gældende praksis i forbindelse med beslutning om mærkning af depotplastre mhp. generisk substitution ikke vil resultere i under- eller overdosering af patienterne, og at disse plastre vil være såvel klinisk som terapeutisk ligeværdige.


Referencer

  1. Christrup LL, Jensen N-H, Jonsson T et al. Generisk substitution af depotpræparater indeholdende opioider. Med svar af Thirstrup S, Mannion D. Ugeskr Læger 2009;171:1624-5.
  2. Walter C, Felden L, Lötsch J. Bioequivalence criteria for transdermal fentanyl generics. Clin Pharmacokinet 2009;48:625-33.