At male sig op i en krog

American College of Cardiology (ACC) har afholdt sit forårsmøde, og resultatet af ASCOT-studiet er kommet. Nu skal vi så til at give alle hypertonikere statin! Det var ikke, fordi statin gjorde en massiv forskel - 3% endpoint ved placebo (AMI plus hjertedød) mod 1,9% (studievarighed 3,3 år). Det er så selvfølgelig offentliggjort som en 36% (relativ) reduktion.

Pressen blev straks orienteret, og dagen efter begyndte de første patientreaktioner at indløbe i mit ambulatorium!

Takket være dobbeltblindede, randomiserede, farmakoterapeutiske, kliniske studier (RCT - Randomised Controlled Trials) bliver der fortsat lagt nye medikamenter på de profylaktiske regimer inden for kardiologien.

Alle kan se, at det ikke kan fortsætte. Polyfarmaciproblemet er ved at vokse os over hovedet: Vi kan ikke regne med, at patienterne vil tage alle de tabletter, og samfundet har ikke råd til at betale. Hertil kommer problemet med medikamentinteraktioner for ikke at tale om de psykiske følger af at patientgøre en stor del af befolkningen, (jeg tænker især på den farmakologiske primærprofylakse).

Betragter vi for eksempel den iskæmisk-hypertensive kredsløbssygdom, må selv de ortodokse, med usvigelig tro på RCT have problemer: Over for nogenlunde den samme kategori af patienter peger HOPE-studiet på ACEI (ramipril, hvis det skal være protokoltro), LIFE-studiet på angiotensin 2-receptor-hæmmer (losartan, hvis det skal være protokoltro), PROGRESS-studiet på ACEI (perindopril, hvis det skal være protokoltro) og ALLHAT-studiet på tiazid-diuretikum (chlortalidon, hvis det skal være protokoltro).

Skal man give det hele, eller skal man vælge og i så fald hvordan? Ethvert valg vil jo være »evidensbaseret« og dermed god latin. Vi har vist malet os op i en krog!

Når man læser studierne, får man let fornemmelsen, at resultatets statistiske signifikans hviler på subgrupper - for eksempel patienter med højere blodtryk, mere dyslipidæmi eller mere insulinresistens - grupper der ikke i den pågældende protokol er præspecificerede, men helt klart har større sygdomsrisiko end »gennemsnitspatienten« i studiet. Under alle omstændigheder får man fornemmelsen, at den gruppe, der er udtaget til deltagelse i undersøgelsen, er mere heterogen end nødvendigt - man har ikke koncentreret sig om at udtage én veldefineret højrisikogruppe.

Har RCT i kardiologien nået deres grænsenytte? Eller er blot de hypoteser der testes for primitive?

Ja, jeg mener, at hypoteserne på det seneste har været for simple! De har ikke hjulpet til at definere virkelig højrisiko- patienter og så i disse grupper påvise en massiv terapeutisk gevinst.

Stort set har en række af studierne lagt lag på lag af farmakoterapi på de ulykkelige patienter. Deres læger har ikke turdet andet - det var jo evidensbaseret!

Hvordan er det gået så galt? Der er ikke en enkel forklaring. Hermed forslag til en række faktorer, der interagerer på kompleks vis:

1. RCT-modellen har givet imponerende resultater, og så håber man det kan fortsætte.

2. Det mediko-industrielle kompleks har brug for stadigt at »fodre« modellen.

3. Samfundet er besat af kvalitetskontrol og »evidens«.

4. Samfundet er besat af risikotænkning og jagten på et mirakelmiddel (et panaceum).

Før RCT blev institutionaliseret var metoderne til medicinafprøvning elendige. Først fra begyndelsen af firserne kan man tale om evidens i den moderne betydning - sikker statistisk viden om effekten af et terapeutikum. Metoden blev raffineret op gennem de næste to årtier. Man lærte at selektere patientgrupper med en høj risiko for »endpoints« af en art, som det afprøvede terapeutikum skulle kunne reducere signifikant - såfremt hypotesen bag afprøvning holdt stik.

De seneste RTC bærer præg af, at der har indsneget sig en vis slaphed i selektion af patientgrupperne. Man har i stigende grad benyttet kompositte endpoints - ofte ganske fantasifuldt sammensat. Man siger at hyppigheden af »hårde endpoints« er blevet så lav (på den evidensbaserede terapi der gives som basis ved den pågældende nye undersøgelse), at kompositte endpoints er nødvendige, hvis der skal være en chance for signifikans af det testede nye terapeutikum. Det er egentlig en interessant undskyldning - hvis det er så vanskeligt at demonstrere en forbedring, er det så umagen værd? Er alt så ikke godt allerede?

Det ved vi jo ikke er tilfældet - risikoen for eksempelvis ny manifestation af iskæmisk kredsløbssygdom hos patienter, der har overlevet den første manifestation, er høj for gruppen som helhed, men der er god grund til at antage, at den varierer betydeligt inden for gruppen.

En række kandidater til rollen som højrisikomarkører har meldt sig: mikroalbuminuri [1], hs-CRP [2], apoprotein E4, lipoprotein(a) [3] og plasmahomocystein [4]. I en post hoc-analyse af 4S-studiet viste det sig, at hele terapigevinsten af statin fandtes i gruppen af patienter med apoprotein E4 samt lp(a) [3]. Ridger har på lignende vis placeret hele statineffekten i en række studier hos patienter med høj hs-CRP [2].

Der er behov for prospektive studier med patienter klassificeret efter disse markører. Men vil de komme? Er industrien interesseret?

Hermed har jeg forsøgt at redegøre for baggrunden for den grasserende polyfarmaci inden for kardiologien. Løsnin-gen må findes i en langt mere individrelateret risikovurdering. Jeg er fremkommet med nogle konkrete forslag. De burde testes i prospektive studier, men det bliver de næppe. Man må så klare sig med observationelle data.

SVAR