Content area

|

Mens coronaforskning hypes i medierne bør vi huske den gode forskningsskik

»Studiet er formentligt veludført, men der er på nuværende tidspunkt så mange ubekendte faktorer, at det er umuligt at vurdere om remdesivir bør anvendes klinisk«.
Privat: Johannes Grand
Forfatter(e)
Johannes Grand, reservelæge, medlem af Rigshospitalets Forskningsudvalg og bestyrelsesmedlem i Foreningen af Yngre Forskere på Rigshospitalet. E-mail: Johannes.grand@regionh.dk. Interessekonflikter: ingen

I »fredstid« bliver lægemiddelforsøg publiceret i fagfællebedømte (peer reviewed) videnskabelige tidsskrifter, før de bliver delt med offentligheden. I videnskabelige tidsskrifter beskriver forskerne nøje forsøgets rationale og metodologi samt eventuelle begrænsninger og forbehold ved forsøgets resultater. Inden publikation gennemgår de videnskabelige resultater et »kvalitetstjek«, der indebærer redaktionel bedømmelse og (i den ideelle verden) en grundig videnskabelig gennemgang af forskerkolleger (peer review). Formålet med processen er dels at forbedre artiklens videnskabelige kvalitet, og dels at sørge for, at dårligt videnskabeligt arbejde ikke bliver publiceret. Postpublikationsfasen er også vigtig, hvor forskerkolleger verden over kan kritisere metodologien og fortolkningen af de publicerede resultater. Når forskningsresultater offentliggøres i pressen, inden de publiceres i et videnskabeligt tidsskrift, mangler kvalitetstjekket. Forskere og klinikere har således ikke mulighed for at vurdere, om et lægemiddel virker ligeså godt, som de forskere, der har testet det, påstår.

Ufærdigt forsøg

Den 29. april 2020 kunne alle danskere læse i dagspressen (f.eks. https://www.dr.dk/nyheder/indland/succes-med-test-af-corona-medicin-det-rykker-vores-behandlingsmuligheder-op-paa-et) at der var sket »Et gennembrud inden for behandlingen af Covid-19«. Rigshospitalet kom dagen efter med en pressemeddelelse med overskriften: »Lægemiddel mod COVID-19 viser positiv effekt i første studie«. Resultaterne var ikke til at tage fejl af, kunne man forstå: »indlagte patienter med COVID-19 og svær lungesygdom, der fik remdesivir, kom sig 31% (relativ risikoreduktion) hurtigere end patienter, der fik placebo«. Det var de amerikanske sundhedsmyndigheder, der havde offentliggjort resultaterne af en interimanalyse fra et forsøg ved navn Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) (ClinicalTrials.gov: NCT04280705). Resultaterne blev offentliggjort, selvom de ikke var publiceret i et videnskabeligt tidsskrift. Faktisk var forsøget slet ikke færdigt, og resultaterne havde naturligvis heller ikke gennemgået peer review.

Forskerne bag studiet skal roses for at lave forskning på højeste niveau, dvs. et randomiseret, kontrolleret, design med tilstrækkeligt power til at undersøge klinisk relevante endepunkter. Ydermere er studiet placebokontrolleret, hvilket minimerer risikoen for bias. Studiet er formentlig veludført, men der er på nuværende tidspunkt så mange ubekendte faktorer, at det er umuligt at vurdere om remdesivir bør anvendes klinisk. For eksempel kender vi ikke remdesivirs bivirkningsprofil, og om den opvejes af den potentielt gavnlige effekt. Under normale omstændigheder er formålet med en interimanalyse at beskytte forsøgspersonerne mod en potentiel skadelig behandling. Det er altså usædvanligt at ACTT-interimanalysen blev udført, efter at alle patienter var inkluderet og havde modtaget den allokerede behandling. Hvorfor lave en interimanalyse få uger inden studiet var færdigt?, kunne man spørge. Ydermere blev det primære endepunkt ændret kort før interimanalysen. Men videnskabeligt funderede kritiske spørgsmål stilles ikke altid i dagspressen, og offentligheden tolker muligvis resultaterne uden forbehold for de potentielle begrænsninger.

Ingen kontrolgruppe

Aldrig i den moderne medicinske historie er så meget ikke-peer reviewed forskning nået ud til den brede offentlighed som nu. Et af de få remdesivirstudier, der har undergået (hurtig) peer review blev for nylig publiceret i et af de fineste medicinske tidsskrifter, the New England Journal of Medicine [1]. Studiet er et open label, ikkerandomiseret studie uden kontrolgruppe, hvor man inkluderede 53 COVID-19-patienter. Studiet var en retrospektiv opgørelse og udmærkede sig ved at være sponsoreret af lægemiddelproducenten Gilead Sciences, der producerer remdesivir. Studiet viste, at mortaliteten efter mediant 18 dages opfølgning var på 13%. »Adverse events« blev set hos 60%, og 12% havde »serious adverse events«. Men uden en regelret kontrolgruppe er det helt umuligt at udtale sig om, hvad der kan tilskrives remdesivir, og hvad der er en del af sygdommens naturforløb. Med andre ord kan studiet altså ikke bruges til at udtale sig om remdesivirs effekt eller bivirkningsprofil [2].

Den aktuelle remdesivirhype i medierne tager fokus fra god igangværende klinisk forskning i netop remdesivir. I hele verden foregår der mindst ni kliniske studier (fra clinicaltrials.gov) om remdesivir som behandling af COVID-19. Det er nok ikke blevet nemmere at få informeret samtykke fra patienter til deltagelse i et af de forsøg, for hvorfor skal man risikere at få placebo, når man kan læse i pressen, at det aktive stof virker? Den 2. maj godkendte U.S. Food and Drug Administration remdesivir til nødbrug (fra engelsk: emergency use), hvilket således er sket historisk hurtigt og baseret på upublicerede/ikke peer reviewede data.

Historien har imidlertid vist, at man skal være påpasselig med at indføre nye behandlinger uden sikker dokumentation for behandlingseffekt. Det er nemlig meget svært at udfase behandlinger igen, selvom det senere kan påvises, at de ikke virker. Et blandt mange eksempler herpå er brugen af hydroxyetylstivelse til septisk shock, der blev indført uden ordentlig dokumentation for gavnlig effekt for patienterne. Præparatet blev mange år efter dets indførelse i hele verden undersøgt i et randomiseret, klinisk forsøg, hvor det blev påvist at være direkte skadeligt for patienterne (højere mortalitet og mere nyresvigt). Præparatet blev dog ikke taget af markedet med det samme, som man skulle tro. Derimod blev forskerne bag de nye resultater mødt med trusler om sagsanlæg fra producenten bag [3].

Andre eksempler

Remdesivir er ikke det eneste lægemiddel, der er blevet hypet i medierne siden starten af COVID-19-pandemien. Den 7. april offentliggjorde en fransk professor ved navn Didier Raoult på Twitter, at han havde fundet kuren mod COVID-19: Malariamidlet hydroxyklorokin. Didier Raoults hydroxyklorokinstudie er offentliggjort gratis på nettet (https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/COVID-...) uden at have undergået peer-review eller redaktionel behandling i et videnskabeligt tidsskrift. Studiet var open label, ikkerandomiseret og inkluderede kun 20 patienter i den aktive arm [4]. Det primære endepunkt var »virus-load« og altså ikke klinisk relevant. Det er således tydeligt for den akademiske verden, at studiet ikke opfylder, hvad man kan kalde almindelig god videnskabelig standard for kliniske forsøg [5]. Men på trods heraf, var skaden sket; flere politikere, herunder tidligere folketingsmedlem Søren Pind samt den nuværende amerikanske præsident Donald Trump har omtalt hydroxyklorokin i positive vendinger som en potentiel behandling af COVID-19. Medierne bidrager hertil med sensationssøgende overskrifter. Det er altså hverken politikere eller medier, der beskytter offentligheden mod hypet COVID-19-forskning. Derfor ligger ansvaret for overholdelse af god forskningsskik på den akademiske verdens skuldre – et ansvar, der i disse tider er større end nogensinde.

Som forsker har man et ansvar for at sige fra, når sensations-
søgende journalister oversælger ens resultater.

Det er god forskningsskik at lade sine resultater gennemgå peer review og videnskabelig publicering, inden man går i pressen med sine resultater. Selvom den nuværende situation er ekstraordinær, er det ikke formålstjenligt at hype lægemiddelforskning, der ikke har gennemgået peer review. Som forsker har man et ansvar for at sige fra, når sensationssøgende journalister oversælger ens resultater. Ellers risikerer vi at introducere nye behandlingsformer, der er uvirksomme, og dermed tager ressourcer og fokus fra andre lægemidler med potentielt gavnlige virkninger. I værste fald risikerer vi at introducere behandlingsformer, der er direkte skadelige for patienterne.

Blad nummer: 

Litteratur

  1. Grein J, Ohmagari N, Shin D et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020 10. apr 10(e-pub ahead of print).

  2. Ferner RE, Aronson JK. Remdesivir in covid-19. BMJ 2020;369:m1610.

  3. Perner A,et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012;367:124-34.

  4. Gautret P, Lagier JC, Parola P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 20. mar 2020(e-pub ahead of print.

  5. Hydroxychloroquine Study Did Not Meet ‘Expected Standard’. Medscape http://www.medscape.com/viewarticle/928336.

Right side

af Frederik Winsløw | 22/10
2 kommentarer
af Jens Meyer Svendsen | 21/10
2 kommentarer
af Sven Refslund Poulsen | 16/10
1 Kommentar
af Jens Ole Mathiesen | 16/10
1 Kommentar
af Gunnar Lauge Nielsen | 13/10
1 Kommentar
af Morten Krogh Jensen | 13/10
11 kommentarer
af Frank Østergaard Hansen | 12/10
1 Kommentar