> Svar:

Resultaterne af The Million Women Study (MWS) blev publiceret i The Lancet 9. august 2003 [1]. Den 8. og den 15. august 2003 resumerede og kommenterede Lægemiddelstyrelsen den britiske undersøgelse på styrelsens netsted med nogle foreløbige anbefalinger om hormonbehandling i og efter overgangsalderen [2]. Disse anbefalinger var ikke væsensforskellige fra dem, som Lægemiddelstyrelsen havde offentliggjort den 11. juli 2002 i anledning af resultaterne af en randomiseret kontrolleret undersøgelse fra Women's Health Initiative (WHI) i USA [3].

Begge undersøgelser har vist en øget risiko for udvikling af brystkræft hos kvinder, der får hormonbehandling med en kombination af østrogen og gestagen i forbindelse med overgangsalderen. En mulig sammenhæng mellem brystkræft og hormonbehandling har desuden været påvist i talrige epidemiologiske case-control-studier igennem det seneste 10-år [4].

Som fremhævet af Steen Aasted Halse vil der altid være mulighed for, at der indføres bias i case-control- og kohorte-undersøgelser, ligesom det kan være svært at kontrollere alle confounders. Selv WHI, som repræsenterer idealet den prospektive blindede randomiserede placebo-kontrollerede un-dersøgelse, er ikke uden problemer, idet blinding i en læn-gere periode næppe kan opretholdes, når HRT bevirker vaginalblødning. De to vigtigste mulige bias i HRT-studierne er formentlig, at kvinder i HRT er mere tilbøjelige til at tage imod tilbud om screening, og at læger er mere tilbøjelige til overvåge kvinder i hormonbehandling end de kvinder, der ikke får en sådan behandling. Nedenfor følger Lægemiddelstyrelsens svar på de to spørgsmål:

1. I en time to event-analyse, hvor man måler tiden fra indgang i undersøgelsen til tidspunktet for diagnosticering af brystkræft og/eller for død af brystkræft og behandler data i en Cox-model, er det helt rimeligt a priori at udelukke de kvinder, som allerede har fået konstateret brystkræft inden indgang i MWS. Eftersom udelukkelsen sker i samtlige subgrupper, både for aktuel HRT, tidligere HRT og aldrig HRT, kan man ikke hævde, at der herved er skævhed mellem populationerne.

Derimod kan man stille spørgsmålet, om man i MWS virkelig havde fået udelukket alle prævalente tilfælde af brystkræft inden indgang, når brystkræft i gennemsnit blev diagnosticeret kun 1,2 år efter indgang i undersøgelsen. En forklaring på manglende detektion kunne bl.a. være HRT's indflydelse på sensitiviteten af mammografi. Hvis det var tilfældet, ville der slippe flere prævalente cancere genem nåleøjet i gruppen aktuel HRT sammenlignet med de to andre grupper, hvilket vil føre til en overestimering af risikoen for brystkræft i HRT-gruppen. De mest kontroversielle fund i MWS er net-op, at forskellen i risiko tilsyneladende indtræder tidligt, allerede efter 1-2 års behandling, at den øgede risiko for død af brystkræft nærmer sig statistisk signifikans (P=0,05) trods en gennemsnitlig observationstid på kun 4,1 år, samt at den relative risiko ved anvendelse af kombineret østrogen + gestagen HRT er så høj som 2,00 sammenlignet med 1,20-1,25 i andre undersøgelser.

MWS kan kritiseres på en række områder, og set i bakspejlet kunne Lægemiddelstyrelsens resumé i august 2003 have været mere nuancerende, ikke mindst hvad angår den tilsyneladende meget tidligt indtrædende risiko for brystkræft i HRT-gruppen. Derimod er anbefalingen om nøje at overveje langtidsbehandling med kombinationen af østrogen og gestagen ud fra en samlet risk/benefit-vurdering naturligvis stadig gyldig, idet hverken primær eller sekundær profylakse af kardiovaskulær sygdom længere er indikation for HRT. Selv om der er god evidens for, at HRT forebygger tab af knoglemasse efter menopausen og reducerer risikoen for frakturer pga. osteoporose, er denne virkning relateret til behandlingsvarighed. I betragtning af, at der findes andre behandlingsmuligheder, kan de europæiske lægemiddelmyndigheder ikke længere anbefale HRT som første valg.

2. Umiddelbart er der mig bekendt ikke sammenhæng mel-lem hysterektomi uanset den benigne indikation og risikoen for brystkræft. Spørgsmålet er alligevel vanskeligt at besvare, fordi der som anført ikke er oplysninger om årsag til hysterektomi eller omfanget af samtidig ooforektomi. Hysterektomi kunne således i nogle tilfælde være en surrogatmarkør for tidlig menopause, som alt andet lige ville reducere risikoen for brystkræft. I MWS' hovedanalyse udelukkede man i øvrigt de 45.968 kvinder, som havde fået foretaget hysterektomi før menopausen, fordi det ikke var muligt at bedømme tidspunktet for menopausens begyndelse med tilstrækkelig sikkerhed i denne subpopulation. Risikoen for brystkræft tiltager med stigende behandlingsvarighed blandt kvinder, som anvender østrogen eller kombinationen af østrogen og gestagen i og efter menopausen. Sidstnævnte HRT øger risikoen mere end østrogen alene. I WHI svarer risikoen til otte flere tilfælde af brystkræft per 10.000 personår sammenlignet med placebogruppen. I MWS har man estimeret den kumulative overrisiko til at være 5-7 tilfælde efter fem år og 18-20 tilfælde efter 10 år pr. 1.000 brugere af kombinations-HRT sammenlignet med aldrig HRT. Risikoen er således beskeden, men kan ikke længere retfærdiggøres af gevinster i form af forebyggelse af hjerte-kar-sygdom eller demens, ligesom risk/benefit-balancen synes at tippe til den negative side, hvis man påtænker at anvende HRT som rutinemæssig forebyggelse af osteoporose.

Det må også fortsat gælde, at beslutningen om at anvende HRT tages af kvinden selv efter en grundig lægelig information om fordele og ulemper ved behandlingen. Information og forslag til behandling bør individualiseres. Kvinden skal kende samtlige bivirkninger og risici mht. hyppighed og alvorlighed.

Det sidste ord om HRT og risiko for udvikling af brystkræft er helt sikkert ikke sagt. Flere prospektive randomiserede kliniske undersøgelser og mere grundforskning i hormoners virkning på brystet er påkrævet.