Trisomi 21, den første kromosomafvigelse hos mennesket, blev opdaget for 50 år siden

Illustration Lars-Ole Nejstgaard

Downs syndrom har sit navn efter lægen John Langdon Down, som først beskrev det kliniske billede af »mongolisme« i 1866. I begyndelsen af 1900-tallet mente flere fremstående genetikere (Davenport, Wardenburg og Penrose), at kromosomal ubalance kunne være årsag til syndromet, men det var ikke muligt at efterprøve, da man ikke havde gode metoder til at fremstille kromosompræparater fra mennesket. Det fik man først efter 1956, da menneskets korrekte kromosomtal endelig blev fastslået til 46.

Opdagelsen af det ekstra kromosom hos personer med Downs syndrom blev offentliggjort af den franske læge Jerome Lejeune i 1959. Der var et kapløb mellem flere af datidens cytogenetiske forskergrupper, og næsten samtidig blev flere andre af de kendte kromosomafvigelser beskrevet. Opdagelsen af trisomi 21 har fået umådelig stor betydning, da den samtidig var starten på en æra med udforskning af kromosomafvigelser som årsag til medfødte udviklingsforstyrrelser, og den førte til en kortlægning af menneskets kromosomer og deres arveanlæg. Samtidig var det grundlaget for at udvikle klinisk genetik, den praktiske anvendelse af genetisk viden i patientbehandling.

Downs syndrom genotype-fænotype-korrelation

I begyndelsen af 1970'erne blev kromosomanalyserne forfinet med såkaldt båndanalyse. En bestemt region på kromosom 21 (21q22) blev snart anset for at være hovedansvarlig for den karakteristiske fænotype ved Downs syndrom. Det er i dag blevet draget i tvivl. Man kunne tillige fastlægge, hvilken type non-disjunction (fejldeling), der førte til det ekstra kromosom 21. En dansk pioner, Margareta Mikkelsen, var med til at fastslå, at der overvejende var tale om fejldelinger i den kvindelige meiose, hvilket betyder, at det ekstra kromosom i langt de fleste tilfælde stammer fra moderen. I de følgende år gik det slag i slag med at kortlægge gener på kromosom 21, kulminerende med sekventeringen af kromosomet i 2000. Det er det mindste af kromosomerne og udgør 1-1,5% af hele genomet. I dag er over 400 gener på kromosom 21 kendt, heraf omkring 145 med kendt funktion og en del ikkekodende transkripter (non-coding RNA).

Som følge af trisomi er alle generne på kromosom 21 til stede i tre kopier hos personer med Downs syndrom. I studier af sammenhæng mellem gener og fænotype er der to retninger, som ikke nødvendigvis er gensidigt udelukkende: afdækning af specifikke geners betydning for specifikke træk eller en analyse af, om den genetiske ubalance generelt kan føre til forstyrrelser af flere biologiske systemer, og f.eks også kan påvirke andre kromosomers genekspression.

Som eksempel på et enkelt gen med uomtvistelig betydning for et specifikt træk kan nævnes APP (amyloid precursor protein)-genet, som er involveret i senile plaques ved Alzheimers sygdom. Det har været kendt i mange år, at mange patienter med Downs syndrom med tiden får Alzheimers sygdom, hvilket førte til kortlægning af et gen for sygdommen til kromosom 21 i 1987, og kort efter blev mutationer i APP påvist ved familiær Alzheimers sygdom.

Undersøgelser af global genekspression med nye teknologier (microarrays) har ført til yderligere belysning af gener med betydning for Downs syndom, men har også genereret komplekse data.

Behandling og fremtiden

Der må konstateres, at der ikke findes en kurativ behandling for Downs syndrom. En hel del forskellige former for alternativ behandling har været markedsført, fra forskellige vitamin- og diætbehandlinger til stamcellehandling, alt uden videnskabeligt dokumenteret sikker gavnlig effekt.

Men meget er opnået ved regulær medicinsk-kirurgisk behandling og socialpædagogisk indsats. For 50 år siden døde en stor del af børnene med Downs syndrom på grund af deres hjertefejl og andre misdannelser. De fleste blev anbragt på institutioner uden megen kontakt med deres familier. Man forventede ikke, at færdigheder kunne erhverves. I dag ser livet for en person med Downs syndrom meget anderledes ud, bl.a. er den forventede livslængde øget markant.

De konstante træk, som gør Downs syndrom genkendeligt, er den kraniofaciale dysmorfi, hypotonien og udviklingshæmningen. Men de fleste symptomer er variable: Den mentale retardering kan variere fra mild til svær, ca. 40% har en medfødt hjertesygdom, og der er øget risiko for leukæmi i barndommen og for Alzheimers sygdom senere i livet. Til gengæld er der tilsyneladende nedsat risiko for solide tumorer. Denne symptomvariation er ikke forklaret, selv om forskningen netop har forsøgt at afdække genernes betydning for fænotypen.

Der er udviklet eksperimentelle musemodeller som er trisome for områder, der modsvarer menneskets kromosom 21. Disse modeller har også givet anledning til forsøg med eksperimentel behandling, især med farmaka, der kan bedre den kognitive funktion. Der synes at være en vis effekt i nogle studier, men det er vanskeligt at ekstrapolere fra dyreforsøg til evt. gavnlig virkning hos mennesker.

Der er stadig lang vej, inden den komplekse fænotype kan forstås på det molekylære plan, hvilket må anses for at være en forudsætning for en eventuel farmakologisk behandling af den neurobiologiske udviklingsforstyrrelse, en behandling, som flere forskere i dag anser for at være en fremtidsmulighed.

Prænatal diagnostik - især i dansk perspektiv

I årtiet efter opdagelsen af trisomi 21 blev der udviklet metoder til kromosomundersøgelse af fosterceller, hvorved prænatal diagnostik af Downs syndrom blev mulig. De første analyser af fostervandsceller blev i Danmark foretaget i 1970. I starten koncentrerede man sig om højrisikofamilier, de sjældne familier med en arvelig translokation mellem kromosom 21 og et andet kromosom som årsag til Downs syndrom.

Men man vidste tillige, bl.a. fra studier i 1930'erne foretaget af Penrose, at moderens alder er af betydning for fødslen af et barn med Downs syndrom. Risikoen stiger eksponentielt med stigende moderalder. Det førte i 1977 til, at alle gravide over 35 år i Danmark fik tilbudt fosterdiagnostik i form af en fostervandsprøve og mulighed for abort af et foster med påvist kromosomsygdom. En risiko ved fostervandsprøven er imidlertid et utilsigtet fostertab på ca. 1%.

Den risikofrie (noninvasive) metode til fosterdiagnostik blev et højt prioriteret mål. Nye udviklinger tog fart efter opdagelsen i 1984 af, at lavt alfaføtoprotein (i modsætning til høj, som ses ved neuralrørsdefekter) i serum hos den gravide var en prædiktor for Downs syndrom hos fosteret, og adskillige flere serummarkører blev opdaget og udviklet. En yderligere udvikling skete med opdagelsen i 1992 af den forstørrede nakkefold ved Downs syndrom.

I 2004 udsendte Sundhedsstyrelsen nye retningslinjer for prænatal rådgivning og diagnostik, som indebar, at »alderskriteriet« blev afløst af et tilbud til alle gravide om risikovurdering for Downs syndrom hos fosteret ved hjælp af nakkefoldskanning af fosteret i kombination med blodprøveanalyse af moderen. Meget hurtigt herefter blev dette implementeret med høj tilslutning blandt de gravide. Effekten kunne også meget hurtigt opgøres, i form af dels reduktion af antallet af invasive prøver til ca. det halve, og en re duktion af antallet af årligt fødte børn med Downs syndrom fra 50-60 til 20-30.

Fosterdiagnostik er et emne med store etiske implikationer. Det er vigtigt med åben, offentlig dialog, også fordi ny teknologi bestandig udfordrer området, f.eks. den igangværende udvikling af nye metoder til påvisning af DNA i den gravides blod. Men det er ikke mindre vigtigt, at samfundet skaber ordentlige vilkår for personer med Downs syndrom og andre medfødte handikap, og at der er de nødvendige resurser til rådgivning af familierne.