I 2006 publicerede vi i JAMA en artikel om forskeres adgang til data og publikationsrettigheder, baseret på 44 protokoller over industriinitierede, randomiserede forsøg, som blev godkendt i perioden 1994-1995 af De Videnskabsetiske Komiteer for København og Frederiksberg Kommuner [1]. I halvdelen af protokollerne var det anført, at sponsoren enten ejer data eller skal godkende manuskriptet eller begge dele. Ingen af disse begrænsninger var nævnt i nogen af de efterfølgende publikationer, og ingen af protokollerne eller publikationerne indeholdt oplysninger om, at forskerne havde adgang til samtlige forsøgsdata, eller at de havde det endelige ansvar for at beslutte, om resultaterne skulle publiceres, uden at sponsorens tilladelse var påkrævet. Vi studerede også en kohorte af 44 protokoller fra 2004 og fandt tilsvarende begrænsninger [1].
Vore resultater var ikke spor overraskende. For eksempel deltager amerikanske lægeskoler ofte i industrisponsoreret forskning, der ikke lever op til redaktionelle retningslinjer om forskeres adgang til data og publikationsrettigheder, og 80% af dem tillader aftaler, der giver sponsor ejerskab til data fra multicenterforsøg [2].
Det var derimod overraskende, at Lægemiddelindustriforeningen (Lif) rejste en ubegrundet anklage om videnskabelig uredelighed mod os med henvisning til vor forskning [1]. Sagen er for nylig beskrevet i journalistisk form i BMJ [3].
Brudte løfter og usande påstande fra Lif
Vi publicerede en dansk udgave af vor JAMA-artikel i Ugeskrift for Læger i juni 2006 [4], og en af os bemærkede i et interview i Jyllands-Posten, at »der er konkrete eksempler på, at bivirkninger ved medicin bliver tilbageholdt, og at resultater bliver offentliggjort meget selektivt« [5]. Selvom denne praksis er udførligt dokumenteret og velkendt, også i lægemiddelindustrien, beskrev en senere artikel i Jyllands-Posten, at Lif var »både rystet og rasende over kritikken, som ikke genkendtes« [6]. Lif skrev på sin hjemmeside, at »Cochrane-centret [hvor fire af os arbejdede] bør vurderes af uafhængige« [7], og anførte tre gange [7-9], inklusive i en pressemeddelelse [9], at Lif ikke havde set konkret dokumentation for vore påstande. Dette var usandt, idet vi havde sendt dokumentationen med adskillige konkrete eksempler til Lif's pressechef, Lars Bech Pedersen, via e-mail, før Lif fremkom med disse tre meddelelser. Lars Bech Pedersen kvitterede for modtagelsen og skrev: »Jeg læser lige lidt mere for at finde ud af, hvordan jeg vil vinkle det hele. Men du skal få det hele til både gennemsyn og efter udsendelse«. Disse løfter holdt han ikke. Vore eksempler drejede sig om COX-2-hæmmere, antidepressiva og langtidsvirkende beta-2-agonister, og vi havde vedlagt to relevante publicerede artikler til Lif. Vi bad flere gange Lif om at fjerne de usande påstande fra deres hjemmeside, men dette skete ikke, og vi fik ikke engang et svar på vore henvendelser.
Lif fik kopier af de relevante sider fra 2004-protokollerne fra De Videnskabsetiske Komiteer og meddelte os derefter uden nærmere begrundelse, at Lif ikke kunne genkende konklusionerne i vor artikel.
Anklage om videnskabelig uredelighed
Direktør Ida Sofie Jensen og vicedirektør Jan Hylleberg fra Lif indsendte den 4. april 2007 en »Klage over videnskabelig uredelighed« til Udvalgene for Videnskabelig Uredelighed (UVVU).
UVVU's procedure er at sagsbehandle ud fra det indsendte materiale, og der var tre breve fra hver side. I disse breve påstod Lif, at vi bevidst og systematisk havde udlagt og fortolket data subjektivt og ensidigt, at vore data ikke kunne føre til vore resultater, at det ikke havde været muligt for Lif at rekonstruere vore resultater på baggrund af det angiveligt samme datamateriale, og at Lif ikke kunne finde dokumentation for vore påstande.
Vi svarede, at vi mente, det var umuligt for en ærlig forsker at gennemgå de samme sider, som vi havde gennemgået, og hævde, at der ikke var dokumentation for vore fund, og at vi let kunne vise, at anklagerne var indholdsløse ved at påvise, forsøg for forsøg, hvor vore data kom fra. Vi bemærkede også, at Lif ikke var kommet med nogen som helst data til støtte for deres anklager, selvom det ville have været meget let for Lif at præsentere deres tolkning af de samme data, som vi havde brugt.
I Lif's sidste brev, ti måneder efter henvendelsen til UVVU, angav Lif for første gang klagepunkter, som vi havde mulighed for at besvare, og vi afviste dem alle. Lif mente, at vi havde foretaget eksklusioner i data, som ikke var beskrevet i artiklen, eftersom vi havde modtaget data fra 56 protokoller fra 2004. Vi inkluderede »the first 44 industry-initiated trial protocols approved in 2004« [1], men pga. pladsmangel i vort research letter havde vi ikke beskrevet de 12 forsøg, som var investigatorinitierede.
Lif mente, at vi ikke kunne afgøre, om en protokol var industri- eller investigatorinitieret. Vi var imidlertid meget omhyggelige og konsulterede jurist Lisbeth Lundgren [1] fra komiteerne, når vi var i tvivl, og dokumenterede det i vort datamateriale, fx: »Private research, not industry-initiated (Lundgren)«.
Lif mente, at vi ikke kunne udlede af protokollernes tekst, om det var en sponsor eller en forsker, der ejede data og skulle godkende manuskriptet. Denne påstand er også ukorrekt. Komiteerne havde fjernet information om sponsors identitet i 2004-protokollerne [1], og vi rådspurgte derfor juristen, når vi var i tvivl. Teksten var dog sædvanligvis ret klar, fx: »Study data ... may not be disclosed ... without the prior written permission of [tekst strøget af juristen]«, eller »[tekst strøget af juristen] ... anerkender investigatorernes ret til at publicere, men alle publikationer skal være baseret på data, der er valideret og frigivet af [tekst strøget af juristen]«. Endvidere havde vi adgang til hele protokollen i materialet fra 1994-1995, hvor vi fandt de samme begrænsninger i publikationsrettighederne som i 2004-protokollerne [1].
Lif bemærkede, at vi ikke havde inkluderet følgebreve eller separate publikationsaftaler, men vi havde allerede forklaret denne begrænsning i vor analyse af 2004-protokollerne: »None of these agreements were submitted to the Scientific-Ethical Committees, and they were therefore not available to us« [1].
Tretten måneder efter Lif's henvendelse konkluderede UVVU, at vi ikke havde handlet videnskabeligt uredeligt.
Reel mistanke eller chikane fra Lif's side?
Ved videnskabelig uredelighed forstås en »forsætlig eller groft uagtsom adfærd«, som bl.a. omfatter »uoplyst selektiv eller skjult kassation af egne uønskede resultater, uoplyst usædvanlig og vildledende anvendelse af statistiske metoder, uoplyst ensidig eller forvredet fortolkning af egne resultater og konklusioner, og uretmæssig angivelse af forfatterrolle« [10]. If ølge disse definitioner synes videnskabelig uredelighed at være almindelig i lægemiddelforsøg [11-19], og det er derfor ironisk, at Lif har anklaget os for videnskabelig uredelighed i en artikel, hvor vi påviser mekanismer, der fremmer uredelighed.
Vi finder det usandsynligt, at Lif's anklage var fremsat i god tro og var baseret på en ærlig mistanke om videnskabelig uredelighed. Mere sandsynligt var der tale om forsøg på intimidering og chikane. Det er der flere grunde til.
For det første: Hvis Lif havde fundet andre resultater end vore, kunne de have styrket deres anklage betydeligt ved at indsende dem til UVVU, og vi antager derfor, at det ikke var tilfældet. Denne udeladelse er bemærkelsesværdig også af en anden grund. Videnskabelig uenighed bør løses ved debatter i videnskabelige fora, hvor det forventes, at kritikere fremkommer med rationelle argumenter for deres uenighed og dokumenterer anklager om, at modparten skulle have gjort noget forkert. Anklager om videnskabelig uredelighed er langt mere alvorlige end videnskabelige debatter og kræver langt stærkere argumenter.
For det andet skrev en af os allerede i 2006 til Lif, at han ikke forstår, »hvorfor Lif ønsker at se kopi af uddrag fra de danske forsøgsprotokoller fra 2004. Lif's medlemmer må da bedre end nogen andre være bekendt med tingenes tilstand, når firmaer laver multinationale forsøg, og foreningen kunne f.eks. bede medlemmerne om at udlevere tilsvarende materiale fra protokoller fra 2006, hvis den ønsker at studere disse problemer i detaljer«. Lif bad også om kopi af den protokol, vi lagde til grund for vor forskning. Vi svarede, at vi gerne udleverer »denne og andre forskningsprotokoller til Lif, forudsat at Lif på tilsvarende måde giver forskere i Cochrane-samarbejdet, andre forskere og patienter ret til at få udleveret protokoller til de forsøg, foreningens medlemmer sponsorerer«.
For det tredje findes de usandheder, Lif udbredte om en af os i 2006, stadig på Lif's hjemmeside [7-9].
For det fjerde sendte Lif sine breve meget vidt omkring: til direktionen på Rigshospitalet og i H:S, De Videnskabsetiske Komiteer for København og Frederiksberg Kommuner, Den Centrale Videnskabsetiske Komite, Lægemiddelstyrelsen, Indenrigs- og Sundhedsministeriet, Videnskabsministeriet, Lægeforeningen, JAMA og Ugeskrift for Læger. Lif skrev til JAMA, at de var »unable to find any [vor fremhævelse] support of the conclusions conveyed by Peter C. Gøtzsche et al«. Lif sendte også et brev til redaktøren af Ugeskrift for Læger, men det fremgik af hans svar, at Lif måtte have misforstået, hvad vor artikel handlede om, idet den netop ikke handlede om, hvorvidt de formelle regler for publicering var blevet overholdt.
For det femte fortsætter Lif deres udokumenterede beskyldninger om, at vi skulle have optrådt videnskabeligt uredeligt [3], selv efter UVVU har afsluttet sagen og meddelt, at vi ikke har handlet videnskabeligt uredeligt. Det er uhørt, at en brancheforening fremturer på denne måde, efter at en myndighed har afgjort en sag, og i modstrid med en af foreningens visioner, som er, »at lægemiddelindustrien opfattes som en ansvarlig partner ...« [20].
For det sjette var Lif's første brev til UVVU ufokuseret og inddrog for sagen åbenlyst irrelevante betragtninger om lovgivningen: »I publikationerne hævdes det bl.a., at sponsorer af industriinitierede kliniske forsøg begrænser kliniske forskeres publikationsrettigheder. Dette ser Lif som en særdeles alvorlig kritik af lægemiddelindustrien og af Lif's medlemsvirksomheder. Da Lif og medlemsvirksomhederne til enhver tid skal overholde gældende lovgivning og vedtagne regler, der sikrer, at alt samarbejde omkring kliniske lægemiddelforsøg gennemføres på en sådan måde, at parterne optræder klart uafhængige af hinanden, og således at pressionsmuligheder og afhængighedsforhold udelukkes såvel videnskabeligt som økonomisk, har Lif dermed en væsentlig interesse i sagens opklaring og afgørelse«.
Med henvisning til Lif's første brev noterede UVVU, da UVVU traf afgørelse i sagen den 5. maj 2008, at vor artikel »hverken indeholder påstande om, at der er foretaget begrænsninger i publikationsrettighederne eller sket lovbrud«, men er »en faglig diskussion af, hvorvidt der foreligger mulighed for, at sponsorer kan begrænse publikationsrettighederne«. UVVU citerede endvidere vor artikel i Ugeskriftet: »Sponsor havde muligheden for at forhindre publicering i halvdelen af forsøgene og kunne lægge praktiske og retslige hindringer i vejen for publicering af de fleste af de resterende« [4].
Kommentarer og anbefalinger
Der er en række fortilfælde, hvor et lægemiddelfirma har forsøgt at intimidere akademiske forskere ved grundløse angreb på deres redelighed og med success har forhindret eller forhalet publicering af uvelkomne forskningsresultater. Angreb på uafhængige forskere har involveret intimidering, frygt, trusler om fyring eller retssager, aktuelle fyringer og retssager, og andre forsøg på ærekrænkelse, bagvaskelse og ødelæggelse af forskningskarrierer, især når forskerne har påvist dødelige skadevirkninger af lægemidler [1, 21-29].
Firmaerne skulle tænke på, at deres aggressive adfærd kan skade dem selv. Pfizer truede læge Preben Holme Jørgensen, der var fhv. medlem af Medicintilskudsnævnet, med sagsanlæg, efter at han havde sagt i et interview - i overensstemmelse med kendsgerningerne [30] - at det var uredeligt og uetisk, at firmaet kun havde publiceret nogle af resultaterne fra dets forsøg med celecoxib. Denne trussel fik imidlertid nogle læger til at boykotte firmaet [31].
Ved at prøve at miskreditere forskere, der publicerer uvelkomne resultater, har medicinalindustrien meget at vinde og lidet at tabe, idet befolkningens tillid til industrien i forvejen er lav. Opinionsundersøgelser har placeret medicinalindustrien i bunden, sammen med automobilværksteder og tobaksfirmaer [32, 33]. I modsætning hertil kan forskere risikere at få deres karriere ødelagt som følge af rygtedannelse og forringet omdømme, selv om de er blevet frikendt af en institution som UVVU.
Det er vigtigt for et samfund at have en myndighed, som kan behandle anklager om videnskabelig uredelighed, og som giver whistle-blowers tilstrækkelig beskyttelse, og det danske system er kendt som et af de bedste. Loven giver imidlertid mulighed for, at UVVU kan afvise at behandle en sag, som »må anses for åbenbart grundløs« [10]. Ved at realitetsbehandle vor sag, hvor der ikke var nogen evidens til støtte for anklagen, og hvor vore data let kunne være blevet tjekket og anklagen afvist, har UVVU skabt en uheldig præcedens. Ved at true forskere med ubegrundede anklager om videnskabelig uredelighed kan industrien skræmme dem til at undlade at publicere resultater, som det ikke er i industriens interesse kommer frem.
Denne sag er et alvorligt tilbageslag for den akademiske frihed, og vi har fire forslag til forbedringer. For det første bør UVVU afvise sager, hvor der ikke er nogen som helst konkret støtte til anklagen i det fremsendte materiale. For det andet bør UVVU holde klagerne ansvarlige for at undgå, at systemet misbruges, hvilket i vort tilfælde kunne have været gjort ved at bede Lif konkretisere, hvordan deres resultater afveg fra vore. For det tredje bør det få konsekvenser for de klagere, der misbruger systemet til at intimidere andre, for eksempel ved at offentliggøre sagen med navne på de involverede, forudsat de anklagede accepterer dette. For det fjerde bør der være maksimumgrænser i loven, der sikrer, at sager med manglende substans behandles hurtigt.
