Content area

|

Hvorfor kunne DANMASK-19 ikke indfri forventningerne?

Læs svaret sidst i indlægget
Forfatter(e)
Forfatter(e) Ewa Lindenstrøm MD ph.d. MSc EL Medical Consulting Værløse. E-mail: ewa@dadlnet.dk Claus Bay cand.stat. Nivå. Interessekonflikter ingen

DANMASK-19 [1] var det første randomiserede studie af effekten af anbefaling om at bære kirurgisk ansigtsmaske uden for hjemmet som tillæg til øvrige forholdsregler mod smitte med SARS-CoV-2-infektion. Hvis fortolket korrekt kan studiet bidrage konstruktivt til viden om effekten af masker. Omvendt, kan misforståelse af studiets resultater have utilsigtet og negativ effekt på folkesundheden, især når det bliver (ukorrekt) brugt som »bevis« på manglende effekt. Risikoen for en forkert fortolkning kan forstærkes af forventninger til studiet, som kunne udledes fra den tidligere publicerede protokolartikel [2].

Hvad viste studiet?

Studiet påviste, at anbefaling om at bære maske ikke resulterede i en statistisk signifikant reduktion af SARS-CoV-2-infektionsraten med ≥ 50% i forhold til instruks om ikke at bære maske. Da 50% ikke er indeholdt i 95% konfidens-intervallet (–46% til +23%), er resultatet konklusivt nok til at sige, at forskel af denne størrelsesorden ikke blev fundet. Studiet fandt en ikke statistisk signifikant (men muligvis sundhedsmæssigt relevant) reduktion på 18%.

Hvilke forventninger kunne man udlede fra protokolartiklen?

Protokolartiklens konklusionsafsnit antyder, at studiet kunne give et svar på, om brugen af maske uden for hjemmet bør anbefales, eller om den udbredte brug af masker i mange andre lande er uberettiget. Vi mener af følgende grunde ikke, at den forventning er legitim:

Studiet ikke undersøgte, hvorvidt inficerede maskebærere kunne smitte andre personer (såkaldt kildekontrol), hvilket anses at være det bærende element i effekten af masker.

Studiet var for lille til at påvise en reel forskel på < 50%, som stadigvæk vil være relevant ud fra et folkesundhedsperspektiv. For at påvise en relativ forskel på 30% (fra 2% til 1,4%) ville studiet for eksempel kræve ca. 14.000 deltagere med en studieperiode på fire uger eller 6.000 deltagere med en studieperiode på ti uger.

Endelig var studiet ikke designet til at kunne dokumentere, at anbefaling om at bruge maske ikke reducerede SARS-CoV-2-infektionsraten. Dette ville kræve et non-inferiority-studie med en non-inferiority margin (NIM), som skulle defineres på forhånd. Reduktion af SARS-CoV-2-infektionsraten på 18% (ikke statistisk signifikant) fundet i studiet kunne være et godt bud på NIM og ville resultere i 3.600 undgåede SARS-CoV-2-infektionstilfælde i en population på 1.000.000 med en infektionsrate på 2% på fire uger. For at afvise en forskel på ≥ 18% ville studiet kræve ca. 43.000 deltagere med fire ugers observationsperiode (eller 6.000 deltagere med ca. 28 ugers observationsperiode).

Hvor pålideligt er resultatet?

Slutresultatet er baseret hovedsageligt på positive antistoftest, hvis sensitivitet afhænger af tiden, der er gået fra infektionstidspunktet [3], idet serokonvertering sker i uger efter infektionstidspunktet. Dvs. at nogle af de positive antistoftest fundet i studieperioden svarer til personer, der blev inficeret før studiets start, men var seronegative og derfor ikke ekskluderet fra studiet ved baseline og først serokonverterede i studiets fireugersperiode. Dette vil resultere i en overestimering af antallet af SARS-CoV-2-infektionstilfælde i interventionsgruppen, hvor tallene delvis vil afspejle infektionsraten »uden maske«. Derfor bliver den målte forskel mellem de to grupper mindre end den reelle forskel, hvis den findes. Desuden var infektionsraten i begge grupper overestimeret, da den ved at inkludere positive antistoftest fra før baseline ikke til fulde afspejlede det fald i infektionsraten, som kan forventes ud fra de faldende indlæggelsestal for COVID-19 observeret i april og maj 2020 i Danmark [4], hvilket yderligere kan sløre den reelle forskel. Denne bias kunne reduceres på to måder: 1) ved at indføre en run-in-periode på 4-6 uger efter randomisering, således at de positive antistofresultater efter baseline i interventionsgruppen ville afspejle infektionsraten i run-in-perioden (»med maske«), og/eller 2) ved at forlænge observationsperioden, så bidraget at positive antistoftest fra før baseline var proportionelt mindre.

DANMASK-19 kan bruges som et pilotstudie for eventuelle fremtidige studier af effekten af masker som prævention mod COVID-19 (og andre relevante virusinfektioner) under forudsætning af, at vi til fulde forstår dets begrænsninger og lærer af dem.

Svar

DANMASK-19-studiet belyste maskebrugerens beskyttelse mod SARS-CoV-2-infektion

Henning Bundgaard, Hjerteafdelingen, Hjertecentret, Rigshospitalet, København, og Institut for Klinisk Medicin, Københavns Universitet. E-mail: Henning.Bundgaard@RegionH.dk, Kasper K. Iversen, Hjerteafdelingen, Herlev-Gentofte Hospital, Herlev, og Institut for Klinisk Medicin, Københavns Universitet

Interessekonflikter ingen

Vi takker for interessen for vores DANMASK-19-studie. Vi er enige med Ewa Lindenstrøm og Claus Bay i, at vi ikke undersøgte effekten af kirurgiske mundbind ift. kildekontrol, altså spørgsmålet om, hvorvidt den smittede undgår eller reducerer risikoen for at smitte andre ved at bære mundbind. En randomiseret klinisk undersøgelse af dette spørgsmål har så store etiske udfordringer, at vi har svært ved at se, hvordan et forsøg til afklaring heraf kan gennemføres. Imidlertid tyder laboratoriefund på, at mundbind »fanger« og tilbageholder virus fra den syge, og dette er nok den bedste dokumentation for, at masker virker ift. kildekontrol.

Studiet belyser således udelukkende den ene side af effekten af masker, nemlig om den, der bærer masken, er beskyttet.

Forventningen til effekten af masker for maskebæreren bygger på bl.a. på maskens filtreringrad og dens fysiske tildækning af ansigtet, korrekt håndtering af den potentielt inficerede maske, øget opmærksomhed på hygiejne samt reduceret berøring i ansigtet med dertilhørende potentiel smitteafsætning.

Et metastudie udgivet i foråret 2020 [1] antydede, at masker har en op til 66% smittereducerende effekt for bæreren. Vi valgte i vores styrkeberegning at antage en lavere effekt – en smittereduktion på 50%. Samtidig valgte vi masker af høj kvalitet, gratis levering i deltagerens hjem, udførlig instruktion i maskebrug, og vi mindede ugentligt deltagerne om vigtigheden af brugen af masken. Med de ca. 6.000 inkludere deltagere blev studiet det hidtil største randomiserede studie af maskebrug. Studiet blev således designet som et pragmatisk superiority-studie til at vise, at brug af maske beskytter mod smitte. I protokolartiklens konklusion skrev vi, at studiet kunne bidrage til det videnskabelige beslutningsgrundlag for en anbefaling om masker.

Vi er enige i, at der er en lag-fase for infektioner opstået lige inden studiets start samt lige før studiets afslutning, men dette gælder for begge grupper.

Vi er helt enige i, at DANMASK-19-studiet udgør et godt fundament for fremtidige studier af effekt af maskebrug mod SARS-CoV-2 og andre aerosol- eller dråbebårne infektioner.

 

Referencer

1. Chu DK, Akl EA, Duda S et al. Physical distancing, face masks, and eye protection to prevent person-to-person transmission of SARS-CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2020;395:1973-87.

Blad nummer: 

Referencer

  1. Bundgaard H, Bundgaard JS, Raaschou-Pedersen DET et al. Face masks for the prevention of COVID-19 - Rationale and design of the randomised controlled trial DANMASK-19. Dan Med J 2020; 67(9):A05200363.

  2. Bundgaard H, Bundgaard JS, Raaschou-Pedersen DET et al. Effectiveness of adding a mask recommendation to other public health measures to prevent SARS-CoV-2 infection in Danish mask wearers: a randomized controlled trial. Ann Intern Med (online 18. nov 2020).

  3. Lisboa Bastos M, Tavaziva G, Abidi SK et al. Diagnostic accuracy of serological tests for covid-19: systematic review and meta-analysis. BMJ 2020;370:m2516.

  4. Statens Serum Institut. Overvågningdata for covid-19 i Danmark og Europa. https://covid19.ssi.dk/overvagningsdata/download-fil-med-overvaagningdata (9. dec 2020).

Right side

af Torben Mahneke | 22/10
1 Kommentar
af Flemming Amter | 19/10
1 Kommentar
af Henrik Dibbern | 18/10
1 Kommentar
af Jens Langhoff-Roos | 17/10
3 kommentarer
af Tomas Christensen Kjær | 16/10
1 Kommentar
af Lars Lindberg Andersen | 15/10
1 Kommentar
af Johan Tommy Robert Wallentin | 14/10
1 Kommentar